SEP / UNE SEULE MALADIE / Revoir la classification Lublin

Bonjour  ,

Enfin !!!! Des neurologues (suisses) remettent en question cette classification (absurde) de la SEP en 4 catégories.

Ce forum en a peut-être parlé dans le passé, mais cet article du 24 octobre 2020 explique clairement les raisons de cette classification et pourquoi il faut l'abandonner. 

https://multiple-sclerosis-research.org/2020/10/swiss-neurologists-challenge-lublin/

(Traduit via www.deepl.com, seul le texte original en anglais de la source précitée fait foi).


"LES NEUROLOGUES SUISSES DÉFIENT LUBLIN
4 Min lecture facile
Dans Lab Lessons
Par By Prof G
24 octobre 2020


Je viens d'être réprimandé par quelqu'un d'une société pharmaceutique suisse pour avoir suggéré que le siponimod est un DMT sans issue. Pourquoi une personne diagnostiquée et étiquetée comme atteinte de SEP-SP, qui a commencé à prendre du siponimod, ne peut-elle pas passer à un autre DMT ? Je suis d'accord, mais l'absurdité de la situation est due à la rigidité de la classification Lublin de la SEP (voir ci-dessous) et au découpage de la SEP en plusieurs maladies.

Le cul-de-sac est basé sur l'hypothèse qu'une fois que vous avez une SEP progressive, soit primaire progressive ou secondaire progressive, vous ne pouvez pas devenir non progressive et être ensuite re-diagnostiqué comme ayant une SEP récurrente-rémittente. Ceci est explicite dans le système de classification de Lublin qui définit l'évolution clinique de la SEP. Selon la classification de Lublin, la SEP progressive est une maladie à sens unique.

La raison pour laquelle nous nous trouvons dans cette situation ridicule est que la SEP a été découpée en trois et quatre maladies dans les années 1990 pour permettre à l'interféron bêta d'être homologué dans le cadre de la loi américaine sur les médicaments orphelins. Cette loi stipule que pour être une maladie orpheline, il faut que moins de 200 000 citoyens américains soient atteints de la maladie. Il y a clairement plus de 200 000 personnes atteintes de SEP aux États-Unis, mais il y avait moins de 200 000 personnes atteintes de SEP récurrente-rémittente, de SEP progressive secondaire et de SEP progressive primaire dans les années 1990. Par la suite, une quatrième catégorie a été ajoutée au système de classification du syndrome cliniquement isolé (SCI). Heureusement, le SCI disparaît progressivement, car les critères de McDonald grignotent peu à peu cette pseudo-catégorie de la SEP.

Peu de gens savent que la SEP est devenue quatre maladies, mais les conséquences de cette évolution sur le terrain ont été énormes. D'une part, cela signifie que la société pharmaceutique a dû procéder à des essais dans les quatre "pseudo-maladies de la SEP" à grands frais pour le secteur. Cela a eu des effets psychologiques majeurs sur les personnes atteintes de la maladie. Lorsque vous dites aux gens qu'ils souffrent de SEP-SP, c'est comme si vous leur disiez qu'ils ont une deuxième maladie qui, jusqu'à récemment, était impossible à modifier.

L'autre conséquence du fait que la SEP soit trois ou quatre maladies est qu'une fois que vous avez été diagnostiqué comme ayant la SEP-SP, nous sommes mandatés par les directives du NHS Angleterre pour arrêter les DMT. C'est pourquoi la plupart des neurologues du Royaume-Uni évitent d'étiqueter leurs patients comme ayant la SEP-SP.

Le système de classification de Lublin est basé sur une vision clinico-radiologique du monde de la SEP et n'est pas étayé par la biologie. Si vous prenez une vision biologique du monde de la SEP, ce qui est la philosophie correcte basée sur notre conception actuelle de ce qui constitue une maladie, alors la SEP est une maladie et non trois ou quatre.

Il est intéressant de noter que les organisateurs de la conférence virtuelle CONY m'ont demandé de donner une conférence plénière sur ce sujet précis, que j'ai enregistrée hier.

(Cf. la source de l'article pour voir les images commentées).

La bonne nouvelle, c'est que ce cadre pharmaceutique me dit que les neurologues suisses ont décidé que le système de classification de Lublin est incorrect et que, selon les Suisses, il sera bon de sortir du cul-de-sac secondaire-progressif et de réétiqueter leurs patients comme étant atteints d'une SEP récurrente et de pouvoir faire passer leurs patients du siponimod à l'ofatumumab une fois que celui-ci sera autorisé en Suisse. 

J'espère sincèrement que les neurologues suisses publieront leur nouveau système de classification de la SEP, ou feuille de route de la SEP, car celui de Lublin est dépassé. Plus important encore, les neurologues suisses seront-ils prêts à convaincre le NHS de leur sagesse ?

Classification Lublin, 2014 :
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4117366/"

Sincèrement j'espère que ce raisonnement se répandra un peu partout, même s'il implique un changement complet dans l'approche de la SEP. 

Ma réflexion : est-ce que cette remise en question de la classification changera la conception des études cliniques sur la SEP et l'approche thérapeutique ? Des patients SPMS et PPMS ("sans" activité) sont souvent exclus des études, et les traitements mis sur le marché dernièrement, s'adressent aux patients selon la classification Lublin.... beaucoup d'anti-inflammatoires pour les RRMS, SPMS active, CIS ...

Alors que beaucoup de patients n'ont pas ou plus de traitement de fonds... 

Deuxième réflexion, selon une étude que j'ai vue passer hier, le suivi par IRM (Tesla 3 ou 5) ne montre pas tout ce qu'un IRM Tesla 7 montre.... de quoi se poser des questions sur l'absence ou non d'activité, sur la détection plus précoce, etc ?

https://eurradiolexp.springeropen.com/articles/10.1186/s41747-020-00186-x
(22.10.2020)

L'avenir le dira, mais on va clairement vers une prise charge plus personnalisée des malades et c'est tant mieux.  Reste à espérer que cela sera le cas ailleurs, pour tous les malades.

Bon weekend

Bonjour,

Je reviens "enfoncer le clou" sur ce sujet avec cet article du 24 octobre 2020, du Dr G. Giovannoni, prof. de neurologie, 

"SEP progressive LA SCLÉROSE EN PLAQUES PROGRESSIVE EST UNE FAUSSE APPELLATION."

https://multiple-sclerosis-research.org/2020/10/progressive-multiple-sclerosis-is-a-misnomer/


(Extraits traduits via www.deepl.com, seul le texte original en anglais de la source précitée fait foi)


À mon avis, l'expression "sclérose en plaques progressive" est une fausse appellation. En général, progression signifie amélioration, ce qui est l'une des raisons pour lesquelles je préfère le terme "SEP avancée", qui non seulement différencie les terminologies, mais aussi saisit le handicap associé qui vient avec cette phase de la maladie.

Il est important de souligner que les pathologies qui entraînent une perte neuroaxonale, ou neurodégénérescence (le substrat pathologique qui sous-tend la "SEP avancée") sont présentes dès les premiers stades de la SEP, même lorsque les personnes sont atteintes d'une SEP asymptomatique. Cela signifie que la phase neurodégénérative de la SEP est présente avant que la SEP avancée ne devienne physiquement handicapée.

La sclérose en plaques est une maladie et non deux ou quatre. Comme je l'ai déjà dit, la fausse division de la SEP en plusieurs maladies n'est pas étayée par la science, ni par des arguments philosophiques. Cette fausse division de la SEP en plusieurs maladies est devenue contre-productive pour le domaine de la SEP. La division de la SEP en formes récurrentes et progressives a été menée par la société pharmaceutique pour que la SEP soit définie comme une maladie orpheline, ce qui a permis à l'interféron bêta-1b d'obtenir une licence basée sur les résultats d'une étude pivot de phase 3.

On pourrait dire que cela a été bon pour la SEP dans la mesure où cela a attiré beaucoup d'investissements de la part de la Pharma et a stimulé le développement de médicaments dans la SEP. Cependant, la SEP, en tant que trois ou quatre entités pathologiques, ralentit maintenant le développement de médicaments et le rend très coûteux. Nous avons besoin de DMT plus abordables pour la SEP avancée ; le handicap affecte les modèles de rentabilité pour le remboursement, c'est pourquoi les DMT pour la SEP avancée doivent être moins chers que ceux autorisés pour les formes de SEP plus précoces ou récurrentes.

Dans le prolongement du point ci-dessus, la division entre la SEP-SP et la SEP-PP est fausse. Il n'existe aucune donnée pathologique, génétique, d'imagerie ou autre qui suggère qu'il s'agit d'entités différentes. Nous devrions donc faire des essais dans les deux populations de SEP avancée simultanément.

Il faut éliminer le dogme selon lequel la SEP plus avancée a réduit l'inflammation ou est non inflammatoire. Il existe des données cliniques, d'imagerie et pathologiques qui montrent que l'inflammation joue un rôle important dans le déclenchement de la SEP avancée. Par conséquent, ne pas cibler une SEP plus avancée avec un anti-inflammatoire est une folie.

Accepter que la capacité de réserve de certains systèmes joue un rôle important dans l'aggravation de la SEP. Les systèmes neuronaux avec réserve, c'est-à-dire les axones survivants et fonctionnels, sont plus susceptibles de pouvoir récupérer leurs fonctions et donc de montrer un effet de traitement par rapport aux systèmes neuronaux dans lesquels la capacité de réserve est épuisée. Dans ces derniers systèmes, il faudra simplement plus de temps pour obtenir un effet thérapeutique ; c'est ce que nous appelons le "retard thérapeutique". Ces observations s'expliquent par l'hypothèse d'une axonopathie dépendant de la longueur. Cela signifie que nous devrons nous concentrer davantage sur la fonction du bras et de la main en tant que résultat principal chez les personnes atteintes de SPM qui ont perdu trop de fonctions dans leurs membres inférieurs (EDSS&>=6,0).

Remettez en cause le dogme selon lequel une fois qu'une personne a perdu la fonction de ses membres inférieurs et qu'elle est en fauteuil roulant, la maladie n'est plus modifiable. Nous avons de bonnes données selon lesquelles les DMT peuvent ralentir la détérioration des fonctions des membres supérieurs, même si les sujets sont en fauteuil roulant. Nous sommes très attachés à ce point et nous souhaitons vivement que les futurs essais sur la sclérose en plaques avancée incluent les utilisateurs de fauteuils roulants. Pourquoi devrions-nous exclure les personnes atteintes de SEP qui ont perdu la fonction de leurs jambes ? Ce qui permet à la SEP de rester indépendante et de fonctionner dans la société, c'est la fonction des bras et des mains. En tant que communauté, nous devons y réfléchir très attentivement. Nous avons répété ces arguments à de nombreuses reprises dans le cadre de notre campagne #ThinkHand.

Acceptez le fait que nous devrons utiliser des thérapies combinées pour faire une réelle différence dans le cas de la SEP plus avancée. Je ne parle pas nécessairement de deux anti-inflammatoires, mais d'un anti-inflammatoire ciblant les réponses immunitaires adaptatives en combinaison avec une thérapie neuroprotectrice. Je suis d'accord qu'il y a un bon argument pour combiner un anti-inflammatoire qui cible les mécanismes immunitaires innés, qui cible les microglies chaudes - avec un anti-inflammatoire classique contre le ciblage des mécanismes immunitaires adaptatifs.

Nous devons nous débarrasser de l'EDSS. Toute la communauté sait que l'EDSS n'est pas adapté aux besoins des personnes atteintes de sclérose en plaques plus avancées. Nous devons faire en sorte que les autorités de réglementation l'acceptent. Nous devons également utiliser des mesures de résultats qui saisissent l'impact global de la SEP sur une personne atteinte de SEP. Nous y arrivons avec la nouvelle version du composite fonctionnel des malades SEP. Mais à mon avis, cela ne suffit pas. Nous avons besoin de plus de PROMS dans la batterie, en particulier de ceux qui capturent les fonctions des mains et des bras, la cognition et la qualité de vie.

Nous devons faire preuve de créativité dans la conception de nos essais. Je ne suis pas un expert en la matière, mais certains membres de la communauté font pression en faveur d'essais adaptatifs, c'est-à-dire d'un essai multi-bras de phase 2 avec une conception sans faille permettant de le convertir en une étude de phase 3. La pharmacie n'aime pas nécessairement les conceptions adaptatives, pas plus que les autorités de réglementation. Je pense que nous avons besoin de deux phases pour les essais dans la SEP plus avancée, c'est-à-dire la phase standard en tête à tête avec un résultat primaire robuste, disons un composite à résultats multiples, suivi d'une extension ouverte où les sujets de l'étude restent aveugles à leur allocation de traitement initiale. Cela nous permettra de rattraper le retard thérapeutique. Si nous avions fait cela, nous aurions eu des traitements homologués pour la SEP plus avancée il y a plusieurs décennies. La logique qui sous-tend cette conception d'essai est expliquée en détail dans notre article sur l'axonopathie dépendant de la longueur (voir ci-dessous).

Acceptation de biomarqueurs plus sensibles pour accélérer les essais de validation du concept. Je sais que je suis partial, mais je pense vraiment que la surveillance du niveau des neurofilaments dans le LCR et le sang nous fournira cet outil. Cela signifie que nous serons en mesure de réaliser des études de phase 2 beaucoup plus rapidement et à moindre coût que par le passé.

Des changgements politiques sont nécessaires pour encourager la réutilisation des médicaments dont le brevet a expiré. Nous en avons discuté sur ce blog à maintes reprises et nous avons même écrit un article sur ce que l'on appelle "l'alternative des grandes entreprises pharmaceutiques" pour expliquer notre point de vue à ce sujet.

Des changements réglementaires sont également nécessaires. Nous devons obtenir de la FDA et de l'EMA qu'elles acceptent les utilisateurs de fauteuils roulants dans les essais, les nouvelles mesures de résultats et l'approche de la thérapie combinée.

Des modèles rentables plus détaillés, axés sur la perte des fonctions des membres supérieurs et des fonctions bulbaires (déglutition et parole), sont nécessaires. Il ressort clairement des données économiques sur la santé que les coûts associés à la gestion de la SEP augmentent à mesure que l'invalidité progresse.

Nous devons également nous attaquer au vieillissement et à son impact sur l'aggravation de la SEP. Je pense qu'il ne fait aucun doute que le vieillissement précoce, ou prématuré, résultant d'une réduction des réserves cérébrales et cognitives, est à la base de l'aggravation de la SEP chez les personnes âgées. Ce dont nous avons besoin, c'est d'un moyen de disséquer le vieillissement prématuré des mécanismes spécifiques à la SEP. Un autre problème lié au vieillissement est l'émergence de comorbidités qui contribuent à l'aggravation de la SEP, en particulier le tabagisme, l'hypertension, l'hypercholestérolémie, le syndrome métabolique, le diabète et la sédentarité. Je siège à de nombreux comités directeurs d'essais et nous traitons ce problème en fixant simplement un plafond d'âge pour la population des essais. C'est la principale raison pour laquelle les essais sur la SEP avancée ont généralement un plafond de 55, ou 60 ans, par exemple. C'est une question d'âge et nous devons développer de meilleurs outils pour traiter ce problème.


Nous devons gérer les attentes. Les personnes atteintes de SEP attendent un traitement efficace pour rétablir les fonctions ou les ramener à la normale. Ce dernier point ne se produira pas. Le mieux que nous puissions espérer est de ralentir le taux d'aggravation du handicap, ou de stabiliser leur handicap, grâce à des stratégies anti-inflammatoires et neuroprotectrices. Je dis cela en sachant que dans les voies avec une capacité de réserve, il y a une possibilité d'amélioration de la fonction, mais pas suffisamment pour que nous puissions faussement susciter leurs espoirs. Pour obtenir des améliorations substantielles et significatives du handicap, nous avons besoin de nouvelles stratégies de traitement, peut-être des thérapies de remyélinisation qui fonctionnent, mais nous aurons presque certainement besoin de traitements qui favorisent la germination axonale, la dynaptogénèse, les mécanismes de plasticité pour restaurer la fonction.


Comme vous pouvez le voir, nous sommes passionnés par la lutte contre la sclérose en plaques plus avancée. Nous avons jeté de nombreux bébés (DMT) avec l'eau du bain. Pourquoi ? Nous n'avons pas suffisamment réfléchi à certains des problèmes soulignés dans les points ci-dessus. Nous avons besoin d'un débat sérieux sur ces questions et nous devons nous atteler à la tâche de protéger les fonctions cognitives, les bras, les mains et les bulbes des personnes atteintes d'une SEP plus avancée. La bonne nouvelle est que nous disposons maintenant de thérapies homologuées pour les maladies progressives primaires et secondaires qui peuvent servir de plateforme sur laquelle construire notre pyramide et aborder la SEP de manière holistique pour améliorer les résultats à long terme.

..."

Après lecture de ce long article, je pense que nous avons encore plus que par le passé des raisons d'espérer aller mieux un jour. Il faudrait que ce changement d'approche de la SEP, se répande partout ailleurs, car ce n'est forcément le cas de tous les neurologues...

Bon courage


PS:

Ci-dessous, lisez la réaction édifiante (!) d'un malade, posté dans les commentaires de cet article (au bas du texte original).

Bonjour  ,

Voici un des commentaires attachés à l'article ci-dessus, traduit :

(Via www.deepl.com, seul le texte original en anglais fait foi)


"Professeur G, vous avez déjà fait valoir à maintes reprises tous les points du post ci-dessus, et je suis d'accord avec chacun d'entre eux. Cependant, sur chacun de ces points, vous luttez contre un statu quo de la sclérose en plaques bien ancré, qui vous empêchera d'y mettre fin. Malheureusement, il se peut que vous jouiez le rôle de Sisyphe.

Pour dire les choses simplement, il y a trop d'argent gagné par toutes les puissances de la SEP (compagnies pharmaceutiques, neurologues, cliniques de SEP, etc.) pour permettre le type de révolution que vous proposez - et ne vous y trompez pas, ce que vous décrivez est révolutionnaire.

Oui, nous devons redéfinir un grand nombre de termes et de termes vernaculaires communément acceptés qui sont associés à l'identification et aux modalités de traitement de la sclérose en plaques. Oui, nous devons repenser complètement les stratégies de lutte contre la maladie et ses terribles effets sur les patients. Oui, nous devons réorienter les ressources financières de la recherche vers des médicaments qui, au fond, ne font que traiter les symptômes d'un problème beaucoup plus profond (c'est-à-dire des médicaments ciblant une réponse immunitaire supposée aberrante, alors que rien n'est fait pour trouver, et encore moins traiter, la cause sous-jacente de cette réponse).

Comme vous en avez déjà parlé sur ce blog, l'EBV est le choix le plus évident pour une approche de type laser visant à s'attaquer aux racines sous-jacentes non seulement de la SEP mais aussi de toute la famille des maladies auto-immunes. De même, examinons la relation entre l'EBV et les rétrovirus endogènes humains, qui, à mon avis, est peut-être le saint Graal que la recherche sur la SEP a recherché pendant toutes ces nombreuses décennies. Si l'EBV fait basculer les rétrovirus endogènes, les incitant ainsi à exprimer des protéines qui identifient les propres cellules du patient comme des envahisseurs, eh bien, voilà votre "auto-immunité" en un mot. Le système immunitaire n'agit pas du tout de manière aberrante, il attaque simplement les cellules qui semblent être des envahisseurs. Malheureusement, les cellules sont celles du patient.

En attendant, il y en a beaucoup ici, moi y compris, qui ont dépassé depuis longtemps le stade du désespoir. Sans un soudain retournement de situation, je ne compte pas rester dans les parages pour me voir devenir un cerveau fertile enseveli dans une prison de chair et d'os inutile. Et c'est un résultat dont je me rapproche de façon effrayante.

L'objectif premier et primordial de chaque chercheur et clinicien spécialisé dans la SEP devrait être de se mettre au chômage. Assez avec tous ces arguments académiques et ce charabia de tour d'ivoire. Ceux d'entre nous qui souffrent de ce fléau ont besoin d'actions, pas de mots. Et nous n'avons pas des décennies pour voir des études sur les animaux, largement inutiles, se révéler obscènement malavisées.

Pour ma part, je me porterais volontiers volontaire pour prendre la place d'un animal de laboratoire dans toute étude ayant au moins 10 % de chances de freiner ma maladie, et qui vise un candidat quelconque à la cause première de ma maladie, quels que soient les dangers. Autant partir en fanfare plutôt qu'en gémissant, et sur les ailes de l'espoir plutôt que du désespoir."


Par WHEELCHAIR KAMIKAZE
26 octobre 2020 à 8:00 am

Un gros

Texte d'origine en anglais de Giovannoni et traduction  :

Merci Birmancat pour avoir ouvert cet excellent fil, qui pose des questions épistémologiques de fond sur les classifications de la SEP !

Lise