Inhibiteur BTK/ EVOBRUTINIB (Merck H. KGaA) - études phase III

Bonjour,

J'ignore ce que cette nouvelle recherche, un traitement par voie orale va donner, mais je la cite ici :

- La phase IIb, en cours, a été présentée à l'ACTRIMS 2019, à 
  Dallas,
- elle a enrôlé 267 patients, soit rémittants-récurrents soit 
  secondaires progressifs, âgés de 18 à 65 ans 

cf.
https://multiplesclerosisnewstoday.com/2019/03/04/actrims2019-evobrutinib-significantly-reduces-brain-lesions-in-relapsing-ms-phase-2-trial-shows/ 

Extraits, traduits via google translate, seul le texte original, en anglais, fait foi :

"# ACTRIMS2019 - Evobrutinib réduit de manière significative les lésions cérébrales dans les cas de récidive de la SEP, selon des essais de phase 2 (si j'ai bien compris, phase 2b en cours)

4 mars 2019

Evobrutinib, candidat oral de Merck KGaA pour le traitement de la sclérose en plaques (SEp) récurrente, est sans danger et peut considérablement réduire les lésions cérébrales actives en 24 semaines de traitement, comme le montrent les résultats de l’étude en cours de phase 2.

Xavier Montalban, Ph.D., de l'hôpital universitaire Vall d'Hebron à Barcelone, a présenté les résultats de l'exposé intitulé «Analyse primaire d'une étude de phase II randomisée, contrôlée par placebo, de l'inhibiteur de tyrosine kinase Evobrutinib (M2951) de Bruton chez des patients «atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente» »lors du 4ème forum annuel du Comité des Amériques pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ACTRIMS), qui s'est déroulé du 28 février au 2 mars 2019 à Dallas, au Texas…."

lire le reste de l'article, via un traducteur en ligne si nécessaire.

lien vers l'exposé :
https://actrims.confex.com/actrims/2019/meetingapp.cgi/Paper/3602

lien vers la phase IIb EN COURS :
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02975349?term=evobrutinib&rank=6

Bonjour,

Pour continuer ce sujet, suite au congrès AAN 2019 qui vient de se terminer à Philadelphie (USA) où plus de 10'000 neurologues étaient présents :

https://www.nationalmssociety.org/About-the-Society/News/Emerging-MS-Therapies,-Advances-in-Stopping-Progre


Extrait traduit via google translate, seul le texte original en anglais, fait foi :

"Une façon différente de cibler les cellules B: le Dr Xavier Montalban (Université de Toronto, Ontario) a présenté de nouveaux résultats dans le cadre d'un essai de phase 2 de l'évobrutinib - une thérapie orale ciblant les cellules B, mais avec un mécanisme d'action différent de celui d'Ocrevus. L’évobrutinib inhibe une enzyme appelée «tyrosine kinase de Bruton», qui réduit l’activation des cellules B et inhibe les cellules immunitaires appelées microglies, qui ont été liées à la progression de la SEP. À 24 semaines, l'équipe avait précédemment signalé que le traitement expérimental était assez bien toléré et réduisait l'apparition de lésions cérébrales IRM actives chez les personnes atteintes de sclérose en plaques récurrente. À l’AAN, le Dr Montalban a indiqué que ces résultats avaient été maintenus pendant 48 semaines. (Résumé S56.004)"

Le résumé no S56.004 en anglais :

http://indexsmart.mirasmart.com/AAN2019/PDFfiles/AAN2019-002953.pdf

"Efficacy and Safety of the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor Evobrutinib (M2951) in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis over 48 Weeks: a Randomized, PlaceboControlled, Phase 2 Study  Xavier Montalban1,2, Douglas L. Arnold3,4, Martin S. Weber5, Ivan Staikov6, Karolina Piasecka-Stryczynska7, Emily C. Martin8, Fernando Dangond8, Jerry S. Wolinsky9 1Vall d'Hebron University Hospital, 2University of Toronto, 3Montreal Neurological Institute, McGill Univ, 4NeuroRx Research, 5Neurologie & Neuropathologie, Uni Gottingen, 6Department of Neurology, Acibadem City Clinic Tokuda Hospital, 7Outpatient Neurology Clinic, Hanka Hertmanowska MS Care Center, 8EMD Serono, Global Clinical Development Center, 9McGovern Medical School, UTHealth
 
Objective: Phase 2 study to compare evobrutinib (M2951) with placebo in relapsing multiple sclerosis (RMS).
 
Background: Evobrutinib is a highly-specific oral inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase, a key regulator of B cell and macrophage functions implicated in MS.
 
Design/Methods: In this double-blind study (NCT02975349), adult patients (≤65 years) with RMS were randomized to evobrutinib 25mg QD, 75mg QD, 75mg BID, open-label dimethyl fumarate (240mg BID; reference arm), or placebo for 48 weeks; placebo-treated patients switched to evobrutinib 25mg QD after 24 weeks. The primary endpoint was the total number of T1 gadolinium-enhancing (T1Gd+) lesions at Weeks 12, 16, 20, and 24. Secondary endpoints included annualized relapse rate (ARR), MRI measures at Weeks 24 and 48, and safety. Results: Of 267 randomized patients, 227 (85.0%) completed 48 weeks’ treatment. The primary endpoint was met: evobrutinib 75mg QD and BID significantly reduced the total number of T1Gd+ lesions at Week 12, 16, 20 and 24 versus placebo; a significant dose response was observed (p=0.001). There was no evidence of change in effect on T1Gd+ lesions (mean±SD; Wilcoxon signed-rank test) between Weeks 24 and 48 with evobrutinib 75mg BID (0.24±0.88 to 0.49±1.22; p=0.23) or evobrutinib 75mg QD (0.28±0.91 to 0.85±2.87; p=0.57). ARR (unadjusted [95% CI]) was 0.25 (0.12–0.44) for evobrutinib 75mg QD and 0.11 (0.04–0.25) for 75mg BID over 48 weeks, and 0.37 (0.17–0.70) for placebo over 24 weeks. Evobrutinib appeared well-tolerated throughout the study at all doses. Shifts to Grade 3–4 ALT and AST elevations from normal (grade 0) occurred in 8 (5.4%) and 6 (3.9%) evobrutinib-treated patients respectively, largely driven by events with onset within the first 24 weeks.
 
Conclusions: To our knowledge, evobrutinib is the first BTK inhibitor to demonstrate disease activity reduction in an autoimmune indication. The observed benefit-risk profile of evobrutinib supports further clinical development. "

Rebonjour,

Un article paru ce jour dans :

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2019/05/16/aanam-positive-phase-ii-data-further-highlights-clinical-proof-of-concept-for-evobrutinib-first-oral-brutons-tyrosine-kinase-btk-inhibitor-to-report-positive-phase-ii-clinical-results-in/

en parle plus en détail. 

Un extrait (traduit via translate google, seul le texte original, en anglais, fait foi) :

" ... En termes de sécurité, les effets indésirables les plus courants du traitement par evobrutinib ont été la rhinopharyngite - plus communément appelée rhume - et l'augmentation des niveaux d'une enzyme hépatique appelée ALT, pouvant indiquer une atteinte hépatique. Aucune infection ni lymphopénie (réduction du nombre de globules blancs) n'a été rapportée.

«S'appuyant sur notre analyse initiale à 24 semaines, ces nouvelles données démontrent davantage le rôle potentiel de l'évobrutinib dans  la sclérose en plaques récurrante-rémittante, sous réserve d'investigations cliniques complémentaires», a déclaré Montalban. «Nous sommes ravis que ces données sur 48 semaines soutiennent davantage notre développement clinique continu d’évobrutinib et les recherches sur son efficacité pour les patients atteints de SEP.»"

Bonjour,

Voici le communiqué de presse de Merck du 10 mai 2019 concernant ces résultats (preuve du concept) :

https://www.merckgroup.com/en/news/pp2-data-further-highlights-clinical-proof-of-concept-for-evobrutinib-10-05-2019.html

Bonne journée 

Bonjour,

L' ouverture de la phase 3 est annoncée, selon cet article du 23 septembre  2019 :

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2019/09/11/emd-serono-initiates-pivotal-phase-iii-program-for-investigational-evobrutinib-in-relapsing-multiple-sclerosis/

2 études sur patients RR et SP avec activité 

- EVOLUTION RMS 1

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04032158?term=evobrutinib&recrs=ab&cond=Multiple+Sclerosis&rank=2

- EVOLUTION RMS 2

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04032171?term=evobrutinib&recrs=ab&cond=Multiple+Sclerosis&rank=1

Recrutement ouvert,

France et Belgique, parmi les sites.

Cf.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338022?term=evobrutinib&recrs=ab&cond=Multiple+Sclerosis&draw=2&rank=1

2ème étude parallèle, d'autres pays.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338022?term=evobrutinib&recrs=ab&cond=Multiple+Sclerosis&draw=2&rank=1

Pour les SEP RR âge 55 ans max.

Bonjour,


Merck annonce le 15.10.21 (ECTRIMS2021) que le recrutement pour la phase 3, RMS, est terminé, bonne nouvelle :

https://twitter.com/MerckHealthcare/status/1448921590272610334?t=vbtn2ahE1fMeK5OHDesgnQ&s=19

Bonne journée

PS: ce lien du 4 octobre 2021, plus facile d'accès :

https://www.tradingsat.com/actualites/informations-societes/merck-kgaa-recrutement-d-essais-cliniques-pour-le-rms-987391.html

++
Et lire ce communiqué de presse du 15.10.21, présentant les données post-hoc de la phase 2, terminée.


Le produit passe la BHE, et pénètre donc dans le cerveau.
. 

https://www.newswire.co.kr/newsRead.php?no=932333

"De nouvelles données présentées à l'ECTRIMS montrent que l'évobrutinib est le premier inhibiteur de la BTK à démontrer une réduction significative des lésions à expansion lente (SEL) chez les patients atteints de SEP.
Les données post-hoc de la phase II montrent que l'évobrutinib réduit les processus d'inflammation aiguë et chronique dans le système nerveux central, qui peuvent être des indicateurs précoces de la progression de la maladie.
Des données supplémentaires indiquent que le traitement par évobrutinib était associé à une réduction de l'IRM et de l'activité des poussées dans une population de patients au pronostic plus sévère, sur la base des niveaux de base des neurofilaments.
La première et unique analyse intégrée de l'innocuité d'un inhibiteur de BTK incluant des patients atteints de SEP a démontré que l'évobrutinib est bien toléré dans le cadre de trois essais de phase II menés auprès de plus de 1 000 patients souffrant de maladies auto-immunes, dont la SEP.

Non destiné aux médias basés au Royaume-Uni et aux États-Unis.

Nouvelles fournies par Merck KGaA
15 octobre 2021 17:10


... "


(Traduit via www.deepl.com, seul le texte en anglais de la source, fait foi)

Voilà voilà:

12.04.2023

« La FDA, invoquant des problèmes de sécurité, suspend partiellement l’essai d'un médicament de Merck KGaA contre la sclérose en plaques.

Dossier de plongée :

La Food and Drug Administration a demandé à Merck KGaA de ne pas administrer un médicament expérimental contre la sclérose en plaques à de nouveaux patients et d'interrompre le traitement pour les participants à l'étude qui l'ont pris pendant moins de 70 jours, en raison de préoccupations concernant d'éventuelles lésions hépatiques.
Les autorités de réglementation ont agi après que des tests de laboratoire ont suggéré que les foies de deux patients pourraient avoir été affectés par le médicament, connu sous le nom d'evobrutinib. 

Toutefois, aucun des deux patients n'a présenté de symptômes et leur taux d'enzymes hépatiques est revenu à la normale après l'arrêt du traitement, a déclaré Merck KGaA mercredi.

Le fabricant allemand de médicaments avait déjà recruté la totalité des participants à une étude de phase 3 connue sous le nom d'Evolution, et ce programme se poursuivra comme prévu car tous les patients ont déjà reçu le médicament pendant au moins 70 jours. Les résultats sont toujours attendus au quatrième trimestre.(…) »

(Traduit via www.deepl.com, seul le texte intégral en anglais de la source ci-après fait foi)


[url=https://www.biopharmadive.com/news/merck-kgaa-evobrutinib-clinical-hold-multiple-sclerosis/647438/?utm_source=Sailthru&utm_medium=email&utm_campaign=Issue: 2023-04-12 BioPharma Dive [issue:49559]&utm_term=BioPharma Dive]https://www.biopharmadive.com/news/merck-kgaa-evobrutinib-clinical-hold-multiple-sclerosis/647438/?utm_source=Sailthru&utm_medium=email&utm_campaign=Issue:%202023-04-12%20BioPharma%20Dive%20%5Bissue:49559%5D&utm_term=BioPharma%20Dive[/url]

Bonjour,

Grosse déception avec les résultats de cette phase 3, négatifs, communiqués par la société le 5 décembre 2023,  puisqu'evobrutinib n'a pas fait mieux que le tériflunomide (Aubagio):

Je vais me borner à mettre des liens ci-dessous :

https://www.merckgroup.com/en/news/evobrutinib-phase-lll.html

https://multiple-sclerosis-research.org/2023/12/the-ms-wall-street-crash-begins/

https://gavingiovannoni.substack.com/p/evobrutinib-is-no-better-than-teriflunomide?publication_id=395263&post_id=139498905&isFreemail=true&token=eyJ1c2VyX2lkIjo0MDY4MDc1NSwicG9zdF9pZCI6MTM5NDk4OTA1LCJpYXQiOjE3MDE4NjU0MzMsImV4cCI6MTcwNDQ1NzQzMywiaXNzIjoicHViLTM5NTI2MyIsInN1YiI6InBvc3QtcmVhY3Rpb24ifQ.Dq5WXqk_0z68g28z8TLatn9SXMelFZofTmyTk1Z65ng&r=o7xgz

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/phase-3-studies-btk-inhibitor-evobrutinib-ms-goal/

Je rajoute (le 12.12..23) ce lien, avec un tableau sur les 5 inhibiteurs de tyrosine kinase de Bruton en essai pour la SE (Fenebrutinib, Orelabrutinib, Evobrutinib, Tolebrutinib, Remibrutinib)

https://multiple-sclerosis-research.org/2023/12/are-there-lessons-to-learn-from-evobrutinib/

No comment