Mars 2019 :
http://www.geneuro.com/data/documents/ANGEL-Top-line-Results-March-12.pdf
Traduction :
ANGEL-MS
Résultats
Etude d'extension de CHANGE-MS avec le Temelimab (GnbAC1) pour patients en phase rémittente
GeNeuro SA, mars 2019
AVERTISSEMENT
Cette présentation a été préparée par GeNeuro, seulement dans le le contexte d'un meeting d'information générale. Tous ceux ayant accès à ce document doivent être en accord avec les restrictions et limitations exposées ci-dessous. Ce document est normalement fourni avec une présentation orale et ne devrait pas être considéré hors contexte.
Cette présentation a été préparée ans un but d'information et de rappel et l'information contenue ici (excepté autre indication) a été préparée par GeNeuro SA (la "société"); Elle inclut seulement une information sommaire et ne prétend pas contenir des informations complètes sur la société et est qualifiée dans son intégralité par les informations commerciales, financières et autres que la société est tenue de publier conformément aux règles, règlements et pratiques applicables aux sociétés cotées sur Euronext Paris. On ne peut se fier, à quel titre que ce soit, aux informations ou opinions contenues dans le présent document ou à leur exactitude et complétude.
Cette présentation comprend des "déclarations prospectives". Toute hypothèse, vue ou opinion (y compris les déclarations, projections, prévisions ou autre énoncés prospectifs) contenus dans cette présentation représentent les hypothèses opinions ou vues de la société à la date indiquée et sont sujets à changement sans préavis. Toutes les informations non extraites séparément proviennent de données et estimations internes de la société. Toutes les données relatives aux performances passées contenues dans le présent document ne préjugent pas des performances futures. Les informations contenues dans cette présentation ne sont pas destinées à prédire les résultats réels et aucune assurance n'est donnée à cet égard. De par leur nature, ces informations prospectives impliquent des risques connus et inconnus, des incertitudes et autres facteurs importants susceptibles d'entraîner une dégradation des résultats, performances ou réalisations de la société qui seraient matériellement différents des résultats, performances ou réalisations exprimés ou implicites dans ces déclarations prospectives. De telles prospectives reposent sur de nombreuses hypothèses concernant les stratégies commerciales actuelles et à venir de la société et l'environnement futur dans lequel la société se trouvera. Ces déclarations prospectives ne sont valables qu'à la date de cette présentation. Les investisseurs sont invités à tenir compte de ces facteurs lors de l'évaluation des déclarations prospectives de cette présentation et de ne pas se fier indûment à de telles déclarations.
Les informations contenues dans cette présentation n'ont pas été vérifiées de manière indépendante et aucune déclaration, ni garantie explicite ou implicite n'a été faite quant à l'équité, l'exactitude, l'exhaustivité ou la justesse des informations contenues dans le document présent et il ne faut en aucun cas compter sur elles. Membre de la société ou de ses sociétés affiliées, conseillers, personnes liées ou toute autre personne, déclinent toute responsabilité pour toute perte de quelque manière que ce soit (négligence ou autres), directement ou indirectement à cause de cette présentation ou de son contenu, ou résultant de cette présentation.
Les titres mentionnés ici n'ont pas été et ne seront pas inscrits en vertu de la loi américaine intitulée "Securities Act of 1933" modifiée en ("Securities Act") ou en vertu des lois sur les valeurs mobilières de tout état ou autre juridiction des Etats Unis et ne peuvent être offerts ou vendus, revendus ou livrés, directement ou indirectement aux Etats-Unis sans enregistrement en vertu du Securities Act ou dispense pour transaction non soumise aux exigences de la loi sur les valeurs mobilières et lois applicables en la matière. La distribution de cette présentation eut être restreinte par la loi dans certaines juridictions, et les personnes en possession de tires doivent les respecter.
mars 2019
Dès le démarrage de la maladie, la SEP se traduit par une neuro-inflammation et une perte axonale / Une atrophie du cerveau
SEP rémittente SEP secondairement progressive
Inflammation fréquente, Inflammation continue, Inflammation peu fréquente,
démyélinisation Démyélinisation persistante Gliose de dégénération chronique
section axonale axonale
Plasticité et remyélinisation
Volume du cerveau
Temps écoulé depuis le démarrage de la maladie
Inflammation Inflammation générée par l'immunité adaptative (microglie activée)
Perte axonale Dommage neuronal généré par l'immunité innée (microglie activée)
accéléré par la remyélinisation entravée (précurseurs d'oligodendrocytes)
Adapté de Compston et al., The Lancet 2002
mars 2019
pHERV-W Env agit sur les cellules clés associées à la progression : La migroglie et les OPCs
pHERV-W Env
Induit un phénotype agressif (M1) dans les cellules TLR4 de la microglie
Active la microglie pour l'associer avec un axone myélinisé
décroit l'expression des facteurs régénératifs de la microglie
Rend la microglie responsable de la neuro-dégénération
pHERV-W
Induit le relâchement de cytokines et active la synthèse NO
Réduit l'expression de la protéine de la myéline
Réduit significativement la capacité de différenciation des OPC
Entraîne l'échec de remyélinisation des OPC
(schéma gauche : )
TLR4+
Microglie
pHERV-W Env
TLR4+
Précurseurs d'oligodendrocytes (OPCs)
Sources: Kremer et al., Ann Neurol 2013; Antony et al., Nat NeuroSci 2004; Madeira et al, JNeuroImmunol 2016; Rolland et al., J Immunol 2006; Kremer et al. presentation à la conférence de Charcot en 2018
Les résultats d'ANGEL-MS confirment et au delà démontrent les effets neuro-protecteurs du Temelimab pour la SEP
Réduction confirmée dans le temps des taux d'atrophie du cerveau
Cortex cérébral
Thalamus
Confirmation de la protection de l'intégrité de la myéline, mesuré par transfert de magnétisation (MTR), compatible avec une remyélinisation
Augmentation du signal MTR dans le cortex
forte réduction de perte de signal MTR dans la substance blanche d'apparence normale
Premiers signes encourageants de neuro-protection se traduisant en bénéfices cliniques
Remarquablement bien toléré
mars 2019
ANGEL-MS est une étude d'extension de CHANGE-MS évaluant la sécurité et l'efficacité du Temelimab chez les patients avec SEP rémittente
219 patients de CHANGE-MS ((94,8% de ceux étant allés à terme) sont entrés dans ANGEL-MS
Tous les patients sont restés sur le produit actif, en aveugle par rapport aux groupes randomisés, mais le temps de mise en place a entraîné quelques interruptions de prises entre les essais
> à 80 % ont raté ≥ 1 dose
≈ 50 % ont raté ≥ 2 doses
≈ 20 % ont raté ≥ 3 doses
L'arrêt avant terme fut la résultante de la décision de Servier de renoncer à son option
Début d'analyse
Conformément au PAS*, groupes de randomisation : 18 mg/kg, 12 mg/kg, 6 mg/kg et un groupe contrôle défini originellement randomisé placebo et re-randomisé en traitement actif après 6 mois de CHANGE-MS
L'analyse de sensibilité a été réalisée par groupe de dosage (indépendamment du temps de traitement) et par exposition (quartiles indépendants de l'exposition totale au Temelimab, indépendamment du poids du patient)
Aucune correction effectuée pour tests multiples
*Plan d'Analyse Statistique
mars 2019
Flux de patients de CHANGE-MS vers ANGEL-MS
154 Patients ont fini les 96 semaines de traitement
CHANGE-MS CHANGE-MS ANGEL-MS ANGEL-MS
Au départ Semaine 24 CHANGE-MS Au départ DERNIÈRE→ Semaine 48 ←IRM semaine 48
N=263 N=247 Semaine 48 N=219 OBSERVATION FIN DE L'ÉTUDE TRANSMISE
(À gauche) :
Groupe contrôle
24 semaines de période placebo
(En bas) :
CHANGE-MS
PHASE PRIMAIRE
CHANGE-MS
RÉSULTATS À 48 SEMAINES
ANGEL-MS
ANALYSE DES DONNÉES
Les analyses de sensibilité ont été réalisées par groupe de dosage et par exposition
Analyse par groupe de dosage
Placement des patients placebo dans leurs bras de traitements actifs respectifs
Pas de prise en compte de la variation de durée du traitement (période initiale placebo de 6 mois)
Résultats présentés en 3 groupes
Totalité des patients à 18 mg/kg
Totalité des patients à 12 mg/kg
Totalité des patients à 6 mg/kg
Analyse par exposition totale
Distribution des patients par quartiles en fonction de la dose totale de Temelimab reçue pendant l'étude
Ne prend pas en compte les différences de poids des patients (le Temelimab est dosé en fonction du poids)
Résultats présentés en 4 groupes
Groupe 1 - Exposition minimale
Groupe 2
Groupe 3
Groupe 4 - Exposition maximale
mars 2019
Mesures IRM
mars 2019
Effet modeste du Temelimab sur les marqueurs de l'inflammation
Nombre de lésions T2 .....Groupe contrôle Valeur P
Nombre médian de nouvelles lésions T2 ou plus larges à partir du début d'ANGEL-MS
Volume de lésions T2.....Groupe contrôle Valeur P
Augmentation en pourcentage médian du volume de lésions T2 en comparaison avec origine ANGEL-MS
*Analyse non paramétrique SAS Proc NPAR1WAY, excluant le groupe de contrôle de l'analyse
** Analyse de régression SAS Proc GLM, excluant le groupe de contrôle de l'analyse
mars 2019
Réduction continue de l'atrophie du cortex
Groupes CHANGE-MS originels
Changement en pourcentage du volume cérébral à l'origine CHANGE-MS en comparaison à la semaine 48 d'ANGEL-MS pour le volume cortical cérébral (table 14.2.2.1.2)
(verticalement à gauche):
Changement de pourcentage médian par rapport à l'origine
(milieu):
GNbAC1 (6 mg/kg)
GNbAC1 (12 mg/kg)
GNbAC1 (18 mg/kg)
Contrôle
(bas):
Semaines
CHANGE-MS ANGEL-MS
(droite):
Groupes % médian de réduction Réduction relative
à 48 semaines de l'atrophie
dans ANGEL
Contrôle - 1,27
6 mg/kg - 1,29
18 mg/kg - 0,75 - 41 % (/ contrôle) - 42 % (/ 6mg/kg)
Effet de dose* p = 0,058
* Effet de dose analysé par régression linéaire, analyse SAS proc GLM
Réduction continue de l'atrophie du cortex
Analyse de sensibilité par dose et par exposition
PAR DOSE PAR EXPOSITION
Changement en pourcentage du volume cérébral à l'origine de CHANGE-MS Changement en pourcentage du volume cérébral à l'origine de CHANGE-MS jusqu'à la semaine 48 d'ANGEL-MS pour le volume cérébral cortical jusqu'à la semaine 48 d'ANGEL-MS pour le volume cérébral cortical
(gauche vertical)
Pourcentage de changement moyen par rapport à l'origine Pourcentage de changement moyen par rapport à l'origine
(milieu): (milieu):
Effet de dose* p=0,31 Effet de dose* p=0,06
Groupe 2 Groupe 3
Groupe 4 Groupe 1
Groupe Pourcentage médian de Réduction relative Groupe Pourcentage médian de Réduction relative
réduction à 48 semaines d'atrophie réduction à 48 semaines d'atrophie
d'ANGEL-MS d'ANGEL-MS
6 mg/kg - 1,3 G1 MIN - 1,6
18 mg/kg - 0,9 - 31% G4 MAX - 0,7 - 31%
*Effet de dose analysé par régression linéaire, SAS analyse proc GLM
Réduction continue de l'atrophie thalamique
Groupes CHANGE-MS originels
Changement en pourcentage du volume cérébral à l'origine CHANGE-MS en comparaison à la semaine 48 d'ANGEL-MS pour le thalamus (table 14.2.2.1.3)
(verticalement à gauche):
Changement de pourcentage médian par rapport à l'origine
(milieu):
GNbAC1 (6 mg/kg)
GNbAC1 (12 mg/kg)
GNbAC1 (18 mg/kg)
Contrôle
(bas):
Semaines
CHANGE-MS ANGEL-MS
(à droite):
Groupes % médian de réduction Réduction relative
à 48 semaines de l'atrophie
dans ANGEL
Contrôle - 3,24
6 mg/kg - 2,31
18 mg/kg - 1,86 - 43 % (/ contrôle) - 19 % (/ 6mg/kg)
Effet de dose* p = 0,038
* Effet de dose analysé par régression linéaire, analyse SAS proc GLM
mars2019
Réduction continue de l'atrophie thalamique
Analyse de sensibilité par dose et par exposition
PAR DOSE PAR EXPOSITION
Changement en pourcentage du volume cérébral du début de CHANGE-MS Changement en pourcentage du volume cérébral du début de CHANGE-MS jusqu'à la semaine 48 d'ANGEL-MS pour le thalamus jusqu'à la semaine 48 d'ANGEL-MS pour le thalamus
(à gauche vertical): (à gauche vertical):
Pourcentage de changement moyen par rapport à l'origine Pourcentage de changement moyen par rapport à l'origine
(milieu): (milieu):
Effet de dose* p=0,03 Effet de dose* p=0,04
Groupe 2 Groupe 3
Groupe 4 Groupe 1
Groupe Pourcentage médian de Réduction relative Groupe Pourcentage médian Réduction relative
réduction à 48 semaines d'atrophie réduction à 48 semaines d'atrophie
d'ANGEL-MS d'ANGEL-MS
6 mg/kg - 2,7 G1 MIN - 2,3
18 mg/kg - 1,9 - 30% G4 MAX - 1,6 - 30%
*Effet de dose analysé par régression linéaire, SAS analyse proc GLM
Le Temelimab préserve l'intégrité de la myéline sur 96 semaines
Conservation des unités de transfert de magnétisation (MTR) dans les bandes périventriculaires
(à gauche):
Présenté par groupes CHANGE-MS originels
(à droite):
Semaine 48 ANGEL-MS
Changement signaux MTR 18 mg 6 mg Contrôle Gain 18/6 Gain 18/ Ctrl Tendance p*
De 003 BL (% d'unités)
Bande 1 PV Moyenne - 0,844 - 3,725 - 3,173 2,91 2,33 0,022
Médian - 1,83 - 3,39 - 3,515 1,56 1,69
Bande 2 PV Moyenne - 0,115 - 2,937 - 2,125 2,82 2,01 0,034
Médian - 0,99 - 2,16 - 2,65 1,17 1,66
Bande 3 PV Moyenne 0,744 - 1,851 - 1,114 2,6 1,86 0,048
Médian - 0,32 - 0,86 - 1,35 0,54 1,03
Bande 1 PV (p=0,022) Bande 2 PV (p=0,034) Bande 3 PV (p=0,048)
GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48
- 0,844 - 0,115 0,744
- 3,173 - 2,125 - 1,114
- 3,755 - 2,937 - 1,851
GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg
GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg
Contrôle Contrôle Contrôle
*Effet de dose analysé par régression linéaire, SAS analyse proc GLM
mars 2019
Le Temelimab préserve l'intégrité de la myéline sur 96 semaines
Conservation des unités de transfert de magnétisation (MTR) dans les bandes périventriculaires
(à gauche):
Présenté par groupes de doses
(à droite):
Semaine 48 ANGEL-MS
Changement signaux MTR 18 mg 6 mg Gain Tendance p*
De 003 BL (% d'unités)
Bande 1 PV Moyenne - 1,4 - 3,7 2,3 0,014
Médian - 2 - 3,4 1,4
Bande 2 PV Moyenne - 0,6 - 2,8 2,2 0,009
Médian - 1 - 2,5 1,5
Bande 3 PV Moyenne 0,3 - 1,8 1,5 0,012
Médian - 0,4 - 1,2 0,8
Bande 1 PV (p=0,014) Bande 2 PV (p=0,009) Bande 3 PV (p=0,012)
GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48
- 1,4 - 0,6 0,3
- 3,7 - 2,8 - 1,8
GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg
GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg
*Effet de dose analysé par régression linéaire, SAS analyse proc GLM
mars 2019
Le Temelimab préserve l'intégrité de la myéline sur 96 semaines
Conservation des unités de transfert de magnétisation (MTR) dans les bandes corticales
(à gauche):
Présenté par groupes CHANGE-MS originels
(à droite):
Semaine 48 ANGEL-MS
Changement signaux MTR 18 mg 6 mg Contrôle Gain 18/6 Gain 18/ Ctrl Tendance p*
De 003 BL (% d'unités)
Ba1nde 2 CC Moyenne 0,768 - 1,244 - 1,014 2,01 1,78 0,035 Médian 0 - 0,73 - 0,955 0,73 0,96
Bande 3 CC Moyenne 0,631 - 1,244 - 1,187 2,06 1,82 0,034
Médian - 0,01 - 1,07 - 1,2 1,06 1,19
Bande 4 CC Moyenne 0,439 - 1,777 - 1,536 2,22 1,98 0,024
Médian 0,13 - 1.12 - 1,405 1,25 1,54
Bande 2 CC (p=0,035) Bande 3 CC (p=0,033) Bande 4 CC (p=0,024)
GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48
0,768 0,631 0,439
- 1,014 - 1,187 - 1,536
- 1,244 - 1,424 - 1,777
GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg
GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg
Contrôle Contrôle Contrôle
*Effet de dose analysé par régression linéaire, SAS analyse proc GLM
mars 2019
Le Temelimab préserve l'intégrité de la myéline sur 96 semaines
Conservation des unités de transfert de magnétisation (MTR) dans les bandes corticales
(à gauche):
Présenté par groupes de doses
(à droite):
Semaine 48 ANGEL-MS
Changement signaux MTR 18 mg 6 mg Gain Tendance p*
De 003 BL (% d'unités)
Bande CC 2 Moyenne 0,3 - 1,2 0,9 0,029
Médian - 0,2 - 0,9 0,7
Bande CC 3 Moyenne 0,2 - 1,4 1,2 0,029
Médian - 0,3 - 1,1 0,8
Bande CC 4 Moyenne - 0,1 - 1,7 1,6 0,021
Médian - 0,5 - 1,3 0,8
Bande 2 CC (p=0,029) Bande 3 CC (p=0,029) Bande 4 CC (p=0,021)
GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48
0,3 0,2 - 0,1
- 1,2 - 1,4 - 1,7
GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg
GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg
*Effet de dose analysé par régression linéaire, SAS analyse proc GLM
mars 2019
Résultats cliniques
mars 2019
Probabilité plus faible de la progression du handicap observée
18 12 6 Contrôle
mg/kg mg/kg mg/kg
% des patients étant passés de l'origine d'ANGEL-MS 3,8 4,8 8,3 9,1
à la semaine 48 d'ANGEL-MS avec 12 semaines
d'aggravation confirmée de handicap neurologique
Plus faible probabilité de progression
du handicap pour le groupe 18 mg/kg
(Test Survival Wilcoxon p=0,34)
(à gauche vertical):
probabilité d'échec
(en haut du graphique):
Courbes d'évaluation de progression du handicap
Sujets à risques avec 95% de limite de confiance
(en bas du graphique):
Jours progression EDSS
Traités : tous
mars 2019
Signes encourageants cliniques d'un bénéfice pour la marche chronométrée 25 pas
Groupes CHANGE-MS originels et analyses de sensibilité
Marche chronométrée 25 pas - CHANGE-MS 18 mg/ kg 12 mg/kg 6 mg/kg Contrôle Valeur P
Pourcentage de patients s'empirant de ≥ 20 % 2,4 23,1 13,3 10,2 0,03*
pour le test de marche chronométré 25 pas
en comparaison avec l'origine
Marche chronométrée 25 pas - Par groupe de dose 18 mg/kg 12 mg/kg 6 mg/kg Valeur P
Pourcentage de patients s'empirant de ≥ 20 % 6,8 18,4 17,6 0,04*
pour le test de marche chronométré 25 pas 6
en comparaison avec l'origine
Groupe 4 Groupe 1
Marche chronométrée 25 pas - Par exposition MAX Groupe 3 Groupe 2 MIN Valeur P
Pourcentage de patients s'empirant de ≥ 20 % 2,5 14,9 13,3 16,3 0,15*
pour le test de marche chronométré 25 pas
en comparaison avec l'origine
*Test exact Fisher
**15 patients avec extrêmes handicaps de marche retirés de l'analyse
Le Temelimab a été sûr et bien toléré pendant 2 ans
Nombre de patients (%) 18 mg/kg 12 mg/kg 6 mg/kg
(N=77) (N=68) (N=74)
Evènements 34 (44,2%) 32 (47,1%) 33 (44,6%)
Evènements sérieux 5 (6,3,5%) 1 (1,5%) 6 (8,1%)
Evènements sérieux liés 3 (3,9%) 0 0
AEs ayant entraîné l'arrêt 2 (2,6%) 1 (1,5%) 1 (1,4%)
Décès* 1 (1,3%) 0 0
*Le patient avait auparavant et volontairement quitté l'étude. L'investigateur a considéré que le décès n'était pas lié à l'étude
mars 2019
Les découvertes de CHANGE-MS et ANGEL-MS sont cohérentes avec la connaissance pré-clinique
Les Observations cliniques..
Diminution de l'atrophie cérébrale
Diminution des nouveaux trous noirs T1
Bénéfice concernant le ratio de transfert de magnétisation
Modeste bénéfice concernant l'inflammation, qui n'a pas d'action sur les marqueurs associés à la progression de la maladie
Promesse d'une option de traitement sûr contre la neuro-dégénération pour toutes les formes de SEP
..étaient les hypothèses pré-cliniques
La neuro-dégénération est directement réduite par
Une action effective sur la microglie pro-inflammatoire, cellules clés immunitaires pour la SEP primaire, responsables de la croissance des lésions et leur exacerbation
La neuro-dégénération est activée par
Le fait de contrecarrer l'impact négatif de pHERV-W Env sur la capacité de myélinisation des OPC - Les précurseurs clés dans les processus de remyélinisation
Aucun effet direct sur les lymphocytes T et B, ne compromettant pas de fait l'immunité adaptative
Excellent package de sécurité pré-clinique basé sur une colonne vertébrale stabilisée IgG4, une immunogénicité faible, et un PK linéaire pour toutes les doses
Sources: Kremer et al., Ann Neurol 2013; Kremer et al., Mult Scler J 2015; *Luo et al., Neuropsychiatr Dis Treat 2017; Göttle et al. Glia 2018; Küry et al., Trends Mol Med; Kremer et al. présentation à la conférence 2018 de Charcot
mars 2019
Les résultats d'ANGEL-MS incitent à poursuivre le développement du Temelimab pour prévenir la progression de la maladie pour la SEP
Deux ans de traitement démontrent un impact remarquablement consistant sur les marqueurs clés de la progression de la maladie et montrent de premiers signes cliniques positifs encourageants
Plan de développement
Comme mono-thérapie pour patients avec SEP progressive non active, domaine dans lequel le besoin médical non comblé est le plus élevé
En combinaison avec un médicament existant anti-inflammatoire, pour ralentir / prévenir la progression des patients avec SEP rémittentes, un domaine dans lequel les traitement actuels ont un impact modeste
GENEURO
Stopper les maladies neuro-dégénératives et auto-immunes
www.geneuro.com
Tel : (00) 41 22 552 4800
http://www.geneuro.com/data/documents/ANGEL-Top-line-Results-March-12.pdf
Traduction :
ANGEL-MS
Résultats
Etude d'extension de CHANGE-MS avec le Temelimab (GnbAC1) pour patients en phase rémittente
GeNeuro SA, mars 2019
AVERTISSEMENT
Cette présentation a été préparée par GeNeuro, seulement dans le le contexte d'un meeting d'information générale. Tous ceux ayant accès à ce document doivent être en accord avec les restrictions et limitations exposées ci-dessous. Ce document est normalement fourni avec une présentation orale et ne devrait pas être considéré hors contexte.
Cette présentation a été préparée ans un but d'information et de rappel et l'information contenue ici (excepté autre indication) a été préparée par GeNeuro SA (la "société"); Elle inclut seulement une information sommaire et ne prétend pas contenir des informations complètes sur la société et est qualifiée dans son intégralité par les informations commerciales, financières et autres que la société est tenue de publier conformément aux règles, règlements et pratiques applicables aux sociétés cotées sur Euronext Paris. On ne peut se fier, à quel titre que ce soit, aux informations ou opinions contenues dans le présent document ou à leur exactitude et complétude.
Cette présentation comprend des "déclarations prospectives". Toute hypothèse, vue ou opinion (y compris les déclarations, projections, prévisions ou autre énoncés prospectifs) contenus dans cette présentation représentent les hypothèses opinions ou vues de la société à la date indiquée et sont sujets à changement sans préavis. Toutes les informations non extraites séparément proviennent de données et estimations internes de la société. Toutes les données relatives aux performances passées contenues dans le présent document ne préjugent pas des performances futures. Les informations contenues dans cette présentation ne sont pas destinées à prédire les résultats réels et aucune assurance n'est donnée à cet égard. De par leur nature, ces informations prospectives impliquent des risques connus et inconnus, des incertitudes et autres facteurs importants susceptibles d'entraîner une dégradation des résultats, performances ou réalisations de la société qui seraient matériellement différents des résultats, performances ou réalisations exprimés ou implicites dans ces déclarations prospectives. De telles prospectives reposent sur de nombreuses hypothèses concernant les stratégies commerciales actuelles et à venir de la société et l'environnement futur dans lequel la société se trouvera. Ces déclarations prospectives ne sont valables qu'à la date de cette présentation. Les investisseurs sont invités à tenir compte de ces facteurs lors de l'évaluation des déclarations prospectives de cette présentation et de ne pas se fier indûment à de telles déclarations.
Les informations contenues dans cette présentation n'ont pas été vérifiées de manière indépendante et aucune déclaration, ni garantie explicite ou implicite n'a été faite quant à l'équité, l'exactitude, l'exhaustivité ou la justesse des informations contenues dans le document présent et il ne faut en aucun cas compter sur elles. Membre de la société ou de ses sociétés affiliées, conseillers, personnes liées ou toute autre personne, déclinent toute responsabilité pour toute perte de quelque manière que ce soit (négligence ou autres), directement ou indirectement à cause de cette présentation ou de son contenu, ou résultant de cette présentation.
Les titres mentionnés ici n'ont pas été et ne seront pas inscrits en vertu de la loi américaine intitulée "Securities Act of 1933" modifiée en ("Securities Act") ou en vertu des lois sur les valeurs mobilières de tout état ou autre juridiction des Etats Unis et ne peuvent être offerts ou vendus, revendus ou livrés, directement ou indirectement aux Etats-Unis sans enregistrement en vertu du Securities Act ou dispense pour transaction non soumise aux exigences de la loi sur les valeurs mobilières et lois applicables en la matière. La distribution de cette présentation eut être restreinte par la loi dans certaines juridictions, et les personnes en possession de tires doivent les respecter.
mars 2019
Dès le démarrage de la maladie, la SEP se traduit par une neuro-inflammation et une perte axonale / Une atrophie du cerveau
SEP rémittente SEP secondairement progressive
Inflammation fréquente, Inflammation continue, Inflammation peu fréquente,
démyélinisation Démyélinisation persistante Gliose de dégénération chronique
section axonale axonale
Plasticité et remyélinisation
Volume du cerveau
Temps écoulé depuis le démarrage de la maladie
Inflammation Inflammation générée par l'immunité adaptative (microglie activée)
Perte axonale Dommage neuronal généré par l'immunité innée (microglie activée)
accéléré par la remyélinisation entravée (précurseurs d'oligodendrocytes)
Adapté de Compston et al., The Lancet 2002
mars 2019
pHERV-W Env agit sur les cellules clés associées à la progression : La migroglie et les OPCs
pHERV-W Env
Induit un phénotype agressif (M1) dans les cellules TLR4 de la microglie
Active la microglie pour l'associer avec un axone myélinisé
décroit l'expression des facteurs régénératifs de la microglie
Rend la microglie responsable de la neuro-dégénération
pHERV-W
Induit le relâchement de cytokines et active la synthèse NO
Réduit l'expression de la protéine de la myéline
Réduit significativement la capacité de différenciation des OPC
Entraîne l'échec de remyélinisation des OPC
(schéma gauche : )
TLR4+
Microglie
pHERV-W Env
TLR4+
Précurseurs d'oligodendrocytes (OPCs)
Sources: Kremer et al., Ann Neurol 2013; Antony et al., Nat NeuroSci 2004; Madeira et al, JNeuroImmunol 2016; Rolland et al., J Immunol 2006; Kremer et al. presentation à la conférence de Charcot en 2018
Les résultats d'ANGEL-MS confirment et au delà démontrent les effets neuro-protecteurs du Temelimab pour la SEP
Réduction confirmée dans le temps des taux d'atrophie du cerveau
Cortex cérébral
Thalamus
Confirmation de la protection de l'intégrité de la myéline, mesuré par transfert de magnétisation (MTR), compatible avec une remyélinisation
Augmentation du signal MTR dans le cortex
forte réduction de perte de signal MTR dans la substance blanche d'apparence normale
Premiers signes encourageants de neuro-protection se traduisant en bénéfices cliniques
Remarquablement bien toléré
mars 2019
ANGEL-MS est une étude d'extension de CHANGE-MS évaluant la sécurité et l'efficacité du Temelimab chez les patients avec SEP rémittente
219 patients de CHANGE-MS ((94,8% de ceux étant allés à terme) sont entrés dans ANGEL-MS
Tous les patients sont restés sur le produit actif, en aveugle par rapport aux groupes randomisés, mais le temps de mise en place a entraîné quelques interruptions de prises entre les essais
> à 80 % ont raté ≥ 1 dose
≈ 50 % ont raté ≥ 2 doses
≈ 20 % ont raté ≥ 3 doses
L'arrêt avant terme fut la résultante de la décision de Servier de renoncer à son option
Début d'analyse
Conformément au PAS*, groupes de randomisation : 18 mg/kg, 12 mg/kg, 6 mg/kg et un groupe contrôle défini originellement randomisé placebo et re-randomisé en traitement actif après 6 mois de CHANGE-MS
L'analyse de sensibilité a été réalisée par groupe de dosage (indépendamment du temps de traitement) et par exposition (quartiles indépendants de l'exposition totale au Temelimab, indépendamment du poids du patient)
Aucune correction effectuée pour tests multiples
*Plan d'Analyse Statistique
mars 2019
Flux de patients de CHANGE-MS vers ANGEL-MS
154 Patients ont fini les 96 semaines de traitement
CHANGE-MS CHANGE-MS ANGEL-MS ANGEL-MS
Au départ Semaine 24 CHANGE-MS Au départ DERNIÈRE→ Semaine 48 ←IRM semaine 48
N=263 N=247 Semaine 48 N=219 OBSERVATION FIN DE L'ÉTUDE TRANSMISE
(À gauche) :
Groupe contrôle
24 semaines de période placebo
(En bas) :
CHANGE-MS
PHASE PRIMAIRE
CHANGE-MS
RÉSULTATS À 48 SEMAINES
ANGEL-MS
ANALYSE DES DONNÉES
Les analyses de sensibilité ont été réalisées par groupe de dosage et par exposition
Analyse par groupe de dosage
Placement des patients placebo dans leurs bras de traitements actifs respectifs
Pas de prise en compte de la variation de durée du traitement (période initiale placebo de 6 mois)
Résultats présentés en 3 groupes
Totalité des patients à 18 mg/kg
Totalité des patients à 12 mg/kg
Totalité des patients à 6 mg/kg
Analyse par exposition totale
Distribution des patients par quartiles en fonction de la dose totale de Temelimab reçue pendant l'étude
Ne prend pas en compte les différences de poids des patients (le Temelimab est dosé en fonction du poids)
Résultats présentés en 4 groupes
Groupe 1 - Exposition minimale
Groupe 2
Groupe 3
Groupe 4 - Exposition maximale
mars 2019
Mesures IRM
mars 2019
Effet modeste du Temelimab sur les marqueurs de l'inflammation
Nombre de lésions T2 .....Groupe contrôle Valeur P
Nombre médian de nouvelles lésions T2 ou plus larges à partir du début d'ANGEL-MS
Volume de lésions T2.....Groupe contrôle Valeur P
Augmentation en pourcentage médian du volume de lésions T2 en comparaison avec origine ANGEL-MS
*Analyse non paramétrique SAS Proc NPAR1WAY, excluant le groupe de contrôle de l'analyse
** Analyse de régression SAS Proc GLM, excluant le groupe de contrôle de l'analyse
mars 2019
Réduction continue de l'atrophie du cortex
Groupes CHANGE-MS originels
Changement en pourcentage du volume cérébral à l'origine CHANGE-MS en comparaison à la semaine 48 d'ANGEL-MS pour le volume cortical cérébral (table 14.2.2.1.2)
(verticalement à gauche):
Changement de pourcentage médian par rapport à l'origine
(milieu):
GNbAC1 (6 mg/kg)
GNbAC1 (12 mg/kg)
GNbAC1 (18 mg/kg)
Contrôle
(bas):
Semaines
CHANGE-MS ANGEL-MS
(droite):
Groupes % médian de réduction Réduction relative
à 48 semaines de l'atrophie
dans ANGEL
Contrôle - 1,27
6 mg/kg - 1,29
18 mg/kg - 0,75 - 41 % (/ contrôle) - 42 % (/ 6mg/kg)
Effet de dose* p = 0,058
* Effet de dose analysé par régression linéaire, analyse SAS proc GLM
Réduction continue de l'atrophie du cortex
Analyse de sensibilité par dose et par exposition
PAR DOSE PAR EXPOSITION
Changement en pourcentage du volume cérébral à l'origine de CHANGE-MS Changement en pourcentage du volume cérébral à l'origine de CHANGE-MS jusqu'à la semaine 48 d'ANGEL-MS pour le volume cérébral cortical jusqu'à la semaine 48 d'ANGEL-MS pour le volume cérébral cortical
(gauche vertical)
Pourcentage de changement moyen par rapport à l'origine Pourcentage de changement moyen par rapport à l'origine
(milieu): (milieu):
Effet de dose* p=0,31 Effet de dose* p=0,06
Groupe 2 Groupe 3
Groupe 4 Groupe 1
Groupe Pourcentage médian de Réduction relative Groupe Pourcentage médian de Réduction relative
réduction à 48 semaines d'atrophie réduction à 48 semaines d'atrophie
d'ANGEL-MS d'ANGEL-MS
6 mg/kg - 1,3 G1 MIN - 1,6
18 mg/kg - 0,9 - 31% G4 MAX - 0,7 - 31%
*Effet de dose analysé par régression linéaire, SAS analyse proc GLM
Réduction continue de l'atrophie thalamique
Groupes CHANGE-MS originels
Changement en pourcentage du volume cérébral à l'origine CHANGE-MS en comparaison à la semaine 48 d'ANGEL-MS pour le thalamus (table 14.2.2.1.3)
(verticalement à gauche):
Changement de pourcentage médian par rapport à l'origine
(milieu):
GNbAC1 (6 mg/kg)
GNbAC1 (12 mg/kg)
GNbAC1 (18 mg/kg)
Contrôle
(bas):
Semaines
CHANGE-MS ANGEL-MS
(à droite):
Groupes % médian de réduction Réduction relative
à 48 semaines de l'atrophie
dans ANGEL
Contrôle - 3,24
6 mg/kg - 2,31
18 mg/kg - 1,86 - 43 % (/ contrôle) - 19 % (/ 6mg/kg)
Effet de dose* p = 0,038
* Effet de dose analysé par régression linéaire, analyse SAS proc GLM
mars2019
Réduction continue de l'atrophie thalamique
Analyse de sensibilité par dose et par exposition
PAR DOSE PAR EXPOSITION
Changement en pourcentage du volume cérébral du début de CHANGE-MS Changement en pourcentage du volume cérébral du début de CHANGE-MS jusqu'à la semaine 48 d'ANGEL-MS pour le thalamus jusqu'à la semaine 48 d'ANGEL-MS pour le thalamus
(à gauche vertical): (à gauche vertical):
Pourcentage de changement moyen par rapport à l'origine Pourcentage de changement moyen par rapport à l'origine
(milieu): (milieu):
Effet de dose* p=0,03 Effet de dose* p=0,04
Groupe 2 Groupe 3
Groupe 4 Groupe 1
Groupe Pourcentage médian de Réduction relative Groupe Pourcentage médian Réduction relative
réduction à 48 semaines d'atrophie réduction à 48 semaines d'atrophie
d'ANGEL-MS d'ANGEL-MS
6 mg/kg - 2,7 G1 MIN - 2,3
18 mg/kg - 1,9 - 30% G4 MAX - 1,6 - 30%
*Effet de dose analysé par régression linéaire, SAS analyse proc GLM
Le Temelimab préserve l'intégrité de la myéline sur 96 semaines
Conservation des unités de transfert de magnétisation (MTR) dans les bandes périventriculaires
(à gauche):
Présenté par groupes CHANGE-MS originels
(à droite):
Semaine 48 ANGEL-MS
Changement signaux MTR 18 mg 6 mg Contrôle Gain 18/6 Gain 18/ Ctrl Tendance p*
De 003 BL (% d'unités)
Bande 1 PV Moyenne - 0,844 - 3,725 - 3,173 2,91 2,33 0,022
Médian - 1,83 - 3,39 - 3,515 1,56 1,69
Bande 2 PV Moyenne - 0,115 - 2,937 - 2,125 2,82 2,01 0,034
Médian - 0,99 - 2,16 - 2,65 1,17 1,66
Bande 3 PV Moyenne 0,744 - 1,851 - 1,114 2,6 1,86 0,048
Médian - 0,32 - 0,86 - 1,35 0,54 1,03
Bande 1 PV (p=0,022) Bande 2 PV (p=0,034) Bande 3 PV (p=0,048)
GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48
- 0,844 - 0,115 0,744
- 3,173 - 2,125 - 1,114
- 3,755 - 2,937 - 1,851
GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg
GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg
Contrôle Contrôle Contrôle
*Effet de dose analysé par régression linéaire, SAS analyse proc GLM
mars 2019
Le Temelimab préserve l'intégrité de la myéline sur 96 semaines
Conservation des unités de transfert de magnétisation (MTR) dans les bandes périventriculaires
(à gauche):
Présenté par groupes de doses
(à droite):
Semaine 48 ANGEL-MS
Changement signaux MTR 18 mg 6 mg Gain Tendance p*
De 003 BL (% d'unités)
Bande 1 PV Moyenne - 1,4 - 3,7 2,3 0,014
Médian - 2 - 3,4 1,4
Bande 2 PV Moyenne - 0,6 - 2,8 2,2 0,009
Médian - 1 - 2,5 1,5
Bande 3 PV Moyenne 0,3 - 1,8 1,5 0,012
Médian - 0,4 - 1,2 0,8
Bande 1 PV (p=0,014) Bande 2 PV (p=0,009) Bande 3 PV (p=0,012)
GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48
- 1,4 - 0,6 0,3
- 3,7 - 2,8 - 1,8
GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg
GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg
*Effet de dose analysé par régression linéaire, SAS analyse proc GLM
mars 2019
Le Temelimab préserve l'intégrité de la myéline sur 96 semaines
Conservation des unités de transfert de magnétisation (MTR) dans les bandes corticales
(à gauche):
Présenté par groupes CHANGE-MS originels
(à droite):
Semaine 48 ANGEL-MS
Changement signaux MTR 18 mg 6 mg Contrôle Gain 18/6 Gain 18/ Ctrl Tendance p*
De 003 BL (% d'unités)
Ba1nde 2 CC Moyenne 0,768 - 1,244 - 1,014 2,01 1,78 0,035 Médian 0 - 0,73 - 0,955 0,73 0,96
Bande 3 CC Moyenne 0,631 - 1,244 - 1,187 2,06 1,82 0,034
Médian - 0,01 - 1,07 - 1,2 1,06 1,19
Bande 4 CC Moyenne 0,439 - 1,777 - 1,536 2,22 1,98 0,024
Médian 0,13 - 1.12 - 1,405 1,25 1,54
Bande 2 CC (p=0,035) Bande 3 CC (p=0,033) Bande 4 CC (p=0,024)
GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48
0,768 0,631 0,439
- 1,014 - 1,187 - 1,536
- 1,244 - 1,424 - 1,777
GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg
GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg
Contrôle Contrôle Contrôle
*Effet de dose analysé par régression linéaire, SAS analyse proc GLM
mars 2019
Le Temelimab préserve l'intégrité de la myéline sur 96 semaines
Conservation des unités de transfert de magnétisation (MTR) dans les bandes corticales
(à gauche):
Présenté par groupes de doses
(à droite):
Semaine 48 ANGEL-MS
Changement signaux MTR 18 mg 6 mg Gain Tendance p*
De 003 BL (% d'unités)
Bande CC 2 Moyenne 0,3 - 1,2 0,9 0,029
Médian - 0,2 - 0,9 0,7
Bande CC 3 Moyenne 0,2 - 1,4 1,2 0,029
Médian - 0,3 - 1,1 0,8
Bande CC 4 Moyenne - 0,1 - 1,7 1,6 0,021
Médian - 0,5 - 1,3 0,8
Bande 2 CC (p=0,029) Bande 3 CC (p=0,029) Bande 4 CC (p=0,021)
GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48 GNC-003 à l'origine GNC-004 Semaine 48
0,3 0,2 - 0,1
- 1,2 - 1,4 - 1,7
GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg GNbAC1 18 mg/kg
GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg GNbAC1 6 mg/kg
*Effet de dose analysé par régression linéaire, SAS analyse proc GLM
mars 2019
Résultats cliniques
mars 2019
Probabilité plus faible de la progression du handicap observée
18 12 6 Contrôle
mg/kg mg/kg mg/kg
% des patients étant passés de l'origine d'ANGEL-MS 3,8 4,8 8,3 9,1
à la semaine 48 d'ANGEL-MS avec 12 semaines
d'aggravation confirmée de handicap neurologique
Plus faible probabilité de progression
du handicap pour le groupe 18 mg/kg
(Test Survival Wilcoxon p=0,34)
(à gauche vertical):
probabilité d'échec
(en haut du graphique):
Courbes d'évaluation de progression du handicap
Sujets à risques avec 95% de limite de confiance
(en bas du graphique):
Jours progression EDSS
Traités : tous
mars 2019
Signes encourageants cliniques d'un bénéfice pour la marche chronométrée 25 pas
Groupes CHANGE-MS originels et analyses de sensibilité
Marche chronométrée 25 pas - CHANGE-MS 18 mg/ kg 12 mg/kg 6 mg/kg Contrôle Valeur P
Pourcentage de patients s'empirant de ≥ 20 % 2,4 23,1 13,3 10,2 0,03*
pour le test de marche chronométré 25 pas
en comparaison avec l'origine
Marche chronométrée 25 pas - Par groupe de dose 18 mg/kg 12 mg/kg 6 mg/kg Valeur P
Pourcentage de patients s'empirant de ≥ 20 % 6,8 18,4 17,6 0,04*
pour le test de marche chronométré 25 pas 6
en comparaison avec l'origine
Groupe 4 Groupe 1
Marche chronométrée 25 pas - Par exposition MAX Groupe 3 Groupe 2 MIN Valeur P
Pourcentage de patients s'empirant de ≥ 20 % 2,5 14,9 13,3 16,3 0,15*
pour le test de marche chronométré 25 pas
en comparaison avec l'origine
*Test exact Fisher
**15 patients avec extrêmes handicaps de marche retirés de l'analyse
Le Temelimab a été sûr et bien toléré pendant 2 ans
Nombre de patients (%) 18 mg/kg 12 mg/kg 6 mg/kg
(N=77) (N=68) (N=74)
Evènements 34 (44,2%) 32 (47,1%) 33 (44,6%)
Evènements sérieux 5 (6,3,5%) 1 (1,5%) 6 (8,1%)
Evènements sérieux liés 3 (3,9%) 0 0
AEs ayant entraîné l'arrêt 2 (2,6%) 1 (1,5%) 1 (1,4%)
Décès* 1 (1,3%) 0 0
*Le patient avait auparavant et volontairement quitté l'étude. L'investigateur a considéré que le décès n'était pas lié à l'étude
mars 2019
Les découvertes de CHANGE-MS et ANGEL-MS sont cohérentes avec la connaissance pré-clinique
Les Observations cliniques..
Diminution de l'atrophie cérébrale
Diminution des nouveaux trous noirs T1
Bénéfice concernant le ratio de transfert de magnétisation
Modeste bénéfice concernant l'inflammation, qui n'a pas d'action sur les marqueurs associés à la progression de la maladie
Promesse d'une option de traitement sûr contre la neuro-dégénération pour toutes les formes de SEP
..étaient les hypothèses pré-cliniques
La neuro-dégénération est directement réduite par
Une action effective sur la microglie pro-inflammatoire, cellules clés immunitaires pour la SEP primaire, responsables de la croissance des lésions et leur exacerbation
La neuro-dégénération est activée par
Le fait de contrecarrer l'impact négatif de pHERV-W Env sur la capacité de myélinisation des OPC - Les précurseurs clés dans les processus de remyélinisation
Aucun effet direct sur les lymphocytes T et B, ne compromettant pas de fait l'immunité adaptative
Excellent package de sécurité pré-clinique basé sur une colonne vertébrale stabilisée IgG4, une immunogénicité faible, et un PK linéaire pour toutes les doses
Sources: Kremer et al., Ann Neurol 2013; Kremer et al., Mult Scler J 2015; *Luo et al., Neuropsychiatr Dis Treat 2017; Göttle et al. Glia 2018; Küry et al., Trends Mol Med; Kremer et al. présentation à la conférence 2018 de Charcot
mars 2019
Les résultats d'ANGEL-MS incitent à poursuivre le développement du Temelimab pour prévenir la progression de la maladie pour la SEP
Deux ans de traitement démontrent un impact remarquablement consistant sur les marqueurs clés de la progression de la maladie et montrent de premiers signes cliniques positifs encourageants
Plan de développement
Comme mono-thérapie pour patients avec SEP progressive non active, domaine dans lequel le besoin médical non comblé est le plus élevé
En combinaison avec un médicament existant anti-inflammatoire, pour ralentir / prévenir la progression des patients avec SEP rémittentes, un domaine dans lequel les traitement actuels ont un impact modeste
GENEURO
Stopper les maladies neuro-dégénératives et auto-immunes
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Tel : (00) 41 22 552 4800
Dernière édition par Fred1208 le Mar 27 Oct 2020 - 18:45, édité 1 fois