Ofatumumab vs Aubagio

Bonsoir,

Pour info, je relaie cet article paru le 3 septembre 2019, à propos d'un nouveau traitement, l'Ofatumumab, développé par Novartis, sous licence de Genmab, destiné aux patients RRMS, ayant passé une phase III, et dont les résultats seront présentés à l'ECTRIMS 2019.

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2019/08/30/novartis-ofatumumab-demonstrates-superiority-versus-aubagio-in-two-head-to-head-phase-iii-multiple-sclerosis-studies/

Extraits, traduits via translate google, seul, le texte original, en anglais, fait foi :

"L’ofatumumab permet de mieux réduire les taux de poussées et de ralentir la progression de la SEP qu’Aubagio, selon les résultats d'une phase 3.

Les injections mensuelles d'ofatumumab ont entraîné des réductions plus significatives sur le plan clinique du taux de rechute et de progression de l'invalidité que le traitement quotidien par Aubagio (tériflunomide) chez les personnes atteintes de formes récurrentes de sclérose en plaques (SEP), ont montré les résultats de deux essais de phase III.

L’ofatumumab, anciennement connu sous le nom d’OMB157, est un puissant anticorps monoclonal auto-administré qui cible le marqueur de la protéine CD20 sur les cellules B immunes afin de provoquer leur épuisement. 

Sous la marque Arzerra, l'ofatumumab est un traitement par perfusion approuvé pour les adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique, un cancer du sang qui se développe généralement dans les cellules B. Novartis a acquis les droits de développement et de commercialisation de l’ofatumumab sous licence de Genmab en 2015.

Les principaux résultats des études ASCLEPIOS I et II sur la SEP seront présentés le 13 septembre lors du 35e congrès du Comité européen pour le traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ECTRIMS), qui se tiendra à Stockholm. Novartis prévoit de soumettre aux autorités sanitaires une demande d'ofatumumab en traitement de sclérose en plaques récurrent d'ici la fin de l'année.

…"

A noter qu'il s'agirait là, à nouveau, d'un "injectable" sous-cutané, avec une administration mensuelle. Effets secondaires ???

Bonjour avec du  dans votre vie...

Et voici la suite :

Selon son communiqué de presse du 24 février 2020, Novartis annonce avoir demandé l'acceptation de l'ofatumumab, auprès de la FDA et de l'EMA, une nouvelle thérapie à base de cellules B pour les patients atteints de formes récurrentes de sclérose en plaques (RRMS).

https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-fda-and-ema-filing-acceptance-ofatumumab-novel-b-cell-therapy-patients-relapsing-forms-multiple-sclerosis-rms?utm_campaign=2020-media-release&utm_medium=social-organic&utm_source=twitter&utm_content=image-FDA-EMA-Ofatumumab

Extraits traduits via google translate, seul le tecte original, en anglais, de la source, fait foi :

Bonjour,

Ce communiqué de presse de Novartis du 24.02.20 a été repris par :

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2020/02/24/novartis-ofatumumab-therapy-adults-relapsing-ms-up-for-possible-approval-by-fda-ema

dans un article du 25 février 2020.

Extraits traduits via google translate, seul, le texte original en anglais de la source, fait foi :

"...

L'ofatumumab est un anticorps monoclonal entièrement humain - une immunothérapie fabriquée en laboratoire qui peut se lier à des protéines spécifiques du corps - contre le CD20, un marqueur présent sur les cellules B immunitaires impliquées dans le développement de la SEP. La thérapie fonctionne en se liant à la protéine CD20 dans certaines cellules B, conduisant à l'épuisement des cellules. On pense que cela réduit l'inflammation dans le système nerveux central, composé du cerveau et de la moelle épinière.

Le mécanisme d’action de la thérapie est donc identique à celui d’Ocrevus (ocrelizumab) - une thérapie approuvée pour la SEP - et du rituximab, une thérapie contre le cancer du sang utilisée hors AMM. Les deux visent également le CD20.

La principale différence avec Ofatumumab est qu'il s'agirait d'une thérapie auto-administrée une fois par mois utilisant un stylo auto-injecteur. La thérapie en cours de développement est une injection sous-cutanée (sous-cutanée) de 20 mg.
...
Novartis a soumis une demande d'autorisation de mise sur le marché à l'EMA et une demande de licence biologique supplémentaire (sBLA) à la FDA.

Contrairement à la demande la plus courante de la FDA pour un nouveau médicament expérimental, ou IND, un BLA couvre un produit biologique - un traitement qui provient d'une source naturelle, qu'elle soit humaine, animale ou micro-organisme. Produits par des méthodes biotechnologiques ou d'autres technologies de pointe, les produits biologiques peuvent être composés de sucres, de protéines ou d'acides nucléiques, ou d'une combinaison complexe de ces substances, ou peuvent être des entités vivantes telles que des cellules et des tissus. Cela contraste avec la plupart des médicaments, qui sont synthétisés chimiquement avec une structure connue.

Les demandes visant à obtenir l'approbation de l'ofatumumab étaient fondées sur les résultats positifs de deux essais de phase 3: ASCLEPIOS I (NCT02792218) et II (NCT02792231). Ces essais ont comparé l'efficacité et l'innocuité de l'ofatumumab par rapport à Aubagio (tériflunomide; commercialisé par Sanofi Genzyme) chez les adultes atteints de SEP récurrente, y compris la SEP rémittente-rémittente (SEP-RR) et la SEP secondaire progressive avec activité (SPMS).

Les essais ASCLEPIOS ont inclus un total de 1 882 patients - 927 dans ASCLEPIOS I et 955 dans ASCLEPIOS II - âgés de 18 à 55 ans, dans 37 pays. Les individus présentaient une incapacité de légère à légère selon l'échelle élargie de l'état de l'invalidité, ou EDSS, avec des scores de 0 à 5,5.

Les participants ont été randomisés pour recevoir soit des injections d'ofatumumab 20 mg une fois par mois, soit des capsules orales Aubagio 14 mg une fois par jour avec des injections de placebo pendant une durée pouvant aller jusqu'à 30 mois (environ 2,5 ans).

Les résultats ont montré que l'ofatumumab était supérieur à Aubagio pour réduire le taux de rechute annualisé, qui était le principal critère d'évaluation des essais. Les patients traités par l'ofatumumab avaient un taux de rechute annualisé de 0,11 dans ASCLEPIOS I et de 0,10 dans ASCLEPIOS II, par rapport aux taux de 0,22 (ASCLEPIOS I) et 0,25 (ASCLEPIOS II) dans le groupe Aubagio.

Cela signifie que l'ofatumumab a entraîné une diminution de plus de 50% du taux de rechute, par rapport à Aubagio. Les données ont également montré que l'ofatumumab entraînait une réduction de plus de 90% des lésions cérébrales actives, ce qui représentait un effet marqué sur l'activité inflammatoire.

Les critères d'évaluation secondaires des essais comprenaient une aggravation confirmée de l'incapacité à trois et six mois. Les résultats ont montré que l'ofatumumab réduisait significativement ces deux paramètres - une réduction du risque relatif de 34,4% à trois mois et de 32,5% à six mois par rapport à Aubagio.

..."

Bonjour,

Voici un nouvel article du 29 mai 2020, paru ici :

https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2020/05/29/ofatumumab-lowers-b-cell-counts-helps-relapsing-ms-patients-reach-neda-data-show

Extraits traduits via 
https://www.deepl.com/fr/translator
Seul le texte original en anglais de la source précitée, fait foi 

"L'ofatumumab réduit le nombre de lymphocytes B et aide les patients atteints de sclérose en plaques récurrente à atteindre le NEDA, selon les données.

(Nb : NEDA = no evidence of disease activity, 
Dans l'article originel, on parle de NEDA-3, ie, pas de rechutes, pas de nouvelles lésions à l'IRM, pas de progression du handicap)

Par Joana Carvalho, PHD


L'ofatumumab (OMB157) provoque une réduction forte et rapide des niveaux de cellules immunitaires circulantes chez les personnes atteintes de formes récurrentes de sclérose en plaques (SEP), ce qui contribue efficacement à stopper l'activité de la maladie, selon les nouvelles données de l'essai de phase 2 APLIOS.



Le médicament s'est également révélé plus efficace qu'Aubagio (tériflunomide) pour éliminer tous les signes d'activité de la SEP dans une analyse post-hoc des deux essais ASCLEPIOS de phase 3.


Ces nouvelles découvertes ont récemment été présentées virtuellement lors du 6e congrès de l'Académie européenne de neurologie (EAN) et publiées dans le European Journal of Neurology.

Ils soutiennent en outre l'ofatumumab, qui fait l'objet d'un examen réglementaire aux États-Unis et pour lequel une décision est attendue en juin, en tant qu'option thérapeutique potentielle pour les formes récidivantes de la SEP.
..."

En cas d'intérêt lire l'article complet à l'aide d'un traducteur en.ligne.

Bonsoir,

Selon cet article du 3 juin 2020, l'examen par la FDA est reportè à septembre 2020 :

https://www.biopharmadive.com/news/novartis-ofatumumab-fda-review-delay/579133/

Traduit via https://www.deepl.com/fr/translator
seul, le texte original en anglais, de la source précitée, fait foi:

"Briefing de plongée :

La Food and Drug Administration a prolongé de trois mois son examen du traitement expérimental de la sclérose en plaques de Novartis, l'ofatumumab.

Novartis attend maintenant une réponse des autorités réglementaires américaines en septembre sur l'utilisation élargie de ce médicament, actuellement approuvé pour les patients atteints de leucémie. La société avait initialement prévu l'approbation en juin pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques récurrente, la forme la plus courante de la maladie.

Dans sa déclaration du 2 juin, le fabricant suisse de médicaments n'a donné aucun détail sur les raisons de l'extension de l'examen de la FDA. Novartis a déclaré qu'il s'attendait toujours à une approbation européenne au deuxième trimestre 2021."


Bonne soirée 

Bonjour  ,

Voici 2 articles sur ce sujet, du 5 et 7 août 2020 :

[size=31]"Un médicament prévient les rechutes de la sclérose en plaques dans l'essai de phase 3"[/size]
Par Jeffrey Norris


https://www.ucsf.edu/news/2020/08/418216/drug-prevents-multiple-sclerosis-relapses-phase-3-trial

Et

https://multiple-sclerosis-research.org/2020/08/i-must-have-wind-as-it-seems-i-keep-repeating-myself/


Bonne journée

Bonjour,

Voici une analyse intéressante du 14 août 2020, publiée ici :

https://multiple-sclerosis-research.org/2020/08/a-false-sense-of-security/

Traduit via www.deepl.com, seul le texte en anglais de la source précitée fait foi:

"UN FAUX SENTIMENT DE SÉCURITÉ ?
5 Min read Easy reader In Causes, Lab Lessons By Prof G August 14, 2020 33 comments
Je rattrape juste mon retard de lecture. Pendant mes vacances, les essais ASCLEPIOS I et II ont été publiés dans le New England Journal of Medicine.


Il ne fait guère de doute que l'ofatumumab est supérieur au tériflunomide lorsqu'il s'agit de supprimer l'inflammation focale, c'est-à-dire les rechutes, l'activité IRM et les niveaux de neurofilaments dans le sang périphérique. Cependant, l'efficacité de l'ofatumumab contre le tériflunomide sur la vraie SEP (retardant la progression du handicap et réduisant la perte relative de volume du cerveau) est moins impressionnante. S'agit-il d'un exemple de plus de la dissociation entre les effets anti-inflammatoires d'un traitement anti-CD20 et son impact sur l'organe final tel que mesuré par la perte de volume cérébral ou cela nous dit-il quelque chose sur le tériflunomide et la cause de la SEP ?


Image tirée du matériel complémentaire N Engl J Med 2020 ; 383:546-557.
Il est clair, du moins pour moi, que la SEP n'est pas due à une inflammation focale. D'après les critères de Prentice pour les substituts de la maladie, les rechutes et l'activité focale de l'IRM ne permettent pas de prédire les résultats de l'invalidité dans les études d'histoire naturelle et les bras placebo des essais cliniques. Si l'inflammation focale était due à la sclérose en plaques, les rechutes et l'activité IRM focale permettraient de prédire le résultat, que vous soyez sous DMT ou non. L'argument que je fais valoir ici est peut-être philosophique, mais il est d'une importance capitale. En comparaison, une progression soutenue ou confirmée de l'incapacité doit être une SEP et repose sur les corrélats pathologiques qui définissent la SEP (démyélinisation, perte neuroaxonale et gliose).

Alors pourquoi l'ofatumumab se comporte-t-il si mal par rapport au tériflunomide, alors qu'on s'attendrait à ce qu'il se comporte mieux ? Je pense que le tériflunomide est l'aberration et cette opinion est basée sur plusieurs observations.

La tériflunomide a des effets sur la progression du handicap qui sont bien supérieurs à ce que vous attendez de son impact sur les rechutes et l'activité de l'IRM focale ; c'est-à-dire que les deux essais de phase 3 contrôlés par placebo de la tériflunomide ont été positifs sur la progression du handicap, malgré une réduction modérée du taux de rechute (~33% par rapport au placebo).

Le tériflunomide a également un effet significatif et inattendu sur la perte de volume cérébral par rapport au placebo, ce qui est là encore disproportionné par rapport à ses effets anti-inflammatoires.

La tériflunomide est plus efficace lorsqu'elle est utilisée en 2ème et 3ème ligne. Teri est le seul DMT à montrer ce dernier et cette observation a été constatée dans les deux études de phase 3, ce qui en fait probablement une constatation réelle et très importante.

Enfin, le tériflunomide est un agent antiviral à large spectre, ce qui pourrait faire partie de son mode d'action dans la SEP. Le tériflunomide pourrait-il cibler la cause virale de la SEP indépendamment de ses effets sur la réponse du système immunitaire à ce virus ? Serait-ce un agent anti-EBV ? Bien que le mode d'action antiviral du tériflunomide doive être étudié plus avant, je pense que c'est la raison pour laquelle le tériflunomide est l'aberration qui réfute le dogme.

Malgré ces observations, je soupçonne que la communauté de la SEP va propulser l'ofatumumab au statut de blockbuster dans les 12 premiers mois de son lancement. Cependant, je tiens à répéter que je pense que les thérapies anti-CD20 nous bercent dans un faux sentiment de sécurité, c'est-à-dire que les thérapies anti-CD20 sont si efficaces pour supprimer les rechutes et l'activité focale de l'IRM que nous pensons avoir mis de l'ordre dans le traitement de la SEP. Cependant, si l'on examine attentivement l'organe terminal de la SEP pseudo-musculaire sur les anti-CD20, il est clair que leur cerveau est encore déchiqueté par la SEP à feu vif. Il est clair pour moi que nous devons aller bien au-delà de l'ofatumumab et des thérapies anti-CD20 pour cibler ce qui cause la SEP à feu couvant. C'est pourquoi nous devons penser à des thérapies combinées et trouver une thérapie complémentaire, peut-être un antiviral, qui normalise la perte de volume du cerveau chez les personnes atteintes de SEP qui sont libérées de l'activité inflammatoire focale.

Hauser et al. Ofatumumab versus tériflunomide dans la sclérose en plaques. N Engl J Med 2020 ; 383:546-557.

CONTEXTE : L'ofatumumab, un anticorps monoclonal anti-CD20 sous-cutané, appauvrit sélectivement les cellules B. Le tériflunomide, un inhibiteur oral de la synthèse de la pyrimidine, réduit l'activation des cellules T et des cellules B. Les effets relatifs de ces deux médicaments chez les patients atteints de sclérose en plaques ne sont pas connus.

MÉTHODES : Dans deux essais de phase 3 en double aveugle et à double insu, nous avons réparti au hasard des patients atteints de sclérose en plaques récurrente pour qu'ils reçoivent de l'ofatumumab par voie sous-cutanée (20 mg toutes les 4 semaines après des doses de charge de 20 mg aux jours 1, 7 et 14) ou du tériflunomide par voie orale (14 mg par jour) pendant une période pouvant aller jusqu'à 30 mois. Le principal critère d'évaluation était le taux de rechute annualisé. Les points d'aboutissement secondaires comprenaient l'aggravation de l'invalidité confirmée à 3 mois ou 6 mois, l'amélioration de l'invalidité confirmée à 6 mois, le nombre de lésions augmentant le gadolinium par IRM pondérée par le T1, le taux annualisé de nouvelles lésions ou de lésions plus importantes par IRM pondérée par le T2, les niveaux de chaînes légères des neurofilaments sériques au mois 3 et la modification du volume du cerveau.

RÉSULTATS : Au total, 946 patients ont été assignés à l'ofatumumab et 936 à la tériflunomide ; le suivi médian était de 1,6 ans. Les taux de rechute annualisés dans les groupes ofatumumab et tériflunomide étaient de 0,11 et 0,22, respectivement, dans l'essai 1 (différence, -0,11 ; intervalle de confiance [IC] de 95%, -0,16 à -0,06 ; P<0,001) et de 0,10 et 0,25 dans l'essai 2 (différence, -0,15 ; IC de 95%, -0,20 à -0,09 ; P<0,001). Dans les essais regroupés, le pourcentage de patients dont l'invalidité s'est aggravée et a été confirmée à 3 mois était de 10,9 % avec l'ofatumumab et de 15,0 % avec le tériflunomide (rapport de risque, 0,66 ; P=0,002) ; le pourcentage d'aggravation de l'invalidité confirmée à 6 mois était de 8,1 % et 12,0 %, respectivement (rapport de risque, 0,68 ; P=0,01) ; et le pourcentage d'amélioration de l'invalidité confirmée à 6 mois était de 11,0 % et 8,1 % (rapport de risque, 1,35 ; P=0,09). Le nombre de lésions au gadolinium par IRM pondéré en T1, le taux annualisé de lésions par IRM pondéré en T2 et les niveaux de chaînes légères des neurofilaments sériques, mais pas le changement de volume du cerveau, étaient dans la même direction que le point final principal. Les réactions liées aux injections se sont produites dans 20,2 % des cas dans le groupe ofatumumab et dans 15,0 % des cas dans le groupe tériflunomide (injections de placebo). Des infections graves sont survenues chez 2,5 % et 1,8 % des patients dans les groupes respectifs.

CONCLUSIONS : Parmi les patients atteints de sclérose en plaques, l'ofatumumab a été associé à des taux de rechute annualisés plus faibles que le tériflunomide. (Financé par Novartis ; numéros ASCLEPIOS I et II ClinicalTrials.gov, NCT02792218 et NCT02792231)."

Bonjour,

Il peut être utile de rappeler que l'ofatumumab, comme beaucoup de traitements des maladies auto-immunes (telle que la SEP), est à l'origine un traitement hématologique destiné à soigner les leucémies lymphoïdes chroniques.

Il ne s'agit donc pas d'une "nouvelle" biothérapie, mais d'une "vieille", à présent testée sur la SEP. Le "recyclage" des traitements de cancers hématologiques en traitement de la sclérose en plaque témoigne, me semble-t-il, du fait que la SEP est une maladie hématologique avec des répercussions d'ordre neurologique, et non pas une maladie neurologique à proprement parler.
Ce raisonnement peut s'appliquer à toutes les maladies auto-immunes.

Bonne journée à toutes et tous !
Lise

Merci Lise,

Quand j'observe le tapage médiatique autour d'un candidat-médicament,  aux effets secondaires importants, et dont l'innovation réside dans l'administration à domicile (au lieu d'une perf. à l'hôpital comme pour l'Ocrevus et le Rituximab), j'ai tendance à adopter une extrême prudence... pour ne pas dire, de la méfiance.

J'attends toujours un traitement agissant à la fois sur la "véritable" SEP, celle qui progresse d'entrée de jeu, et sur la neurorégénération, sorte de Holy Grail (Saint Graal) dans la SEP...  , le tout, sans effets secondaires .

Bonne journée

Birmancat,

L'Ocrevus est un excellent exemple du recyclage de médicaments.
Le Rituximab était prescrit hors AMM pour la SEP (c'est à la base un anti-cancéreux) et arrivait au bout de son brevet. Une perfusion de Rituximab coûte environ 2850 E. A raison de 2 perfusions espacées de 15 jours 2 fois par an, le coût du traitement par malade s'élève à environ 11500 E.
Le laboratoire Roche a décidé de le "repackager" pour la SEP : c'est l'Ocrevus. Il y a une modification de la biothérapie (qui a été "humanisée"), accès à l'AMM et le prix du traitement est passé 65000 $ par an et par malade (je vous laisse le soin de faire la conversion en euros...)
L'humanisation du traitement était sensée apporter une meilleure tolérance. Les témoignages qu'il est possible de lire à ce sujet sur les forums spécialisés sont mitigés.

Bref, les traitement contre la SEP consistent souvent à faire du neuf avec du vieux, à organiser beaucoup de communication autour (il arrive que les communiqués de presse des labo soient repris par les neuros), et à une augmentation des prix des traitements.

Bonne journée malgré tout !
Lise

Bonjour,

Oui, en effet, Liseline. Je parlais de l'Ofatumumab, pas encore sur le marché, car encore en phase 3, et déjà "sponsorisé" ça et là... avant l'AMM.

Correction : 20.08.20, phases 3 terminées, cf. ci-dessous.

Bonsoir,

Approbation par la FDA, selon ce communiqué de presse de Novartis, du 20 août 2020, sous le nom de KESIMPTA:

https://novartis.gcs-web.com/FDA-approves-Novartis-Kesimpta-ofatumumab-the-first-and-only-self-administered-targeted-B-cell-therapy-for-patients-with-relapsing-multiple-sclerosis

Bonne soirée