Fred1208 Sam 1 Sep 2012 - 21:481er août 2012
Traduit de http://med.stanford.edu/ism/2012/august/a-beta.html
Des chercheurs découvrent une substance impliquée dans la maladie d'Alzheimer qui peut inverser la paralysie chez des souris atteintes de sclérose en plaques
Une molécule largement décrite comme le principal coupable dans la maladie d'Alzheimer inverse inopinément la paralysie et l'inflammation dans plusieurs modèles animaux distincts pour une maladie différente, la sclérose en plaques, ont découvert des chercheurs de l'université de médecine de Stanford.
Cette découverte surprenante, dans une étude publiée en ligne le 1 août en couverture dans Science Translational Medicine, suit l'échec récent d'un essai clinique à grande échelle visant à ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer en essayant de déblayer cette molécule tant décriée, connue sous le nom de bêta-A, à partir de sang des patients atteints d'Alzheimer.
Bien que les résultats ne soient pas nécessairement applicables à l'étude du rôle de A bêta-dans la pathologie de la maladie, ils peuvent indiquer de nouvelles voies prometteuses de traitement pour la sclérose en plaques.
Le fragment court de protéine, ou peptide, appelé A-bêta (ou bêta-amyloïde) est très probablement la substance la plus dédaignée de la recherche sur le cerveau. Elle existe principalement en deux versions légèrement différentes dans leurs longueurs et leurs propriétés biochimiques.
A-bêta est le principal composant des plaques amyloïdes qui s'accumulent dans le cerveau des patients atteints d'Alzheimer et sert de marqueur d'identification de la maladie neurodégénérative.
Des dépots A-Bêta s'accumulent aussi pendant le processus de vieillissement normal et après une lésion cérébrale. Les concentrations du peptide, ainsi que celles de la protéine précurseur à partir de laquelle il est fabriqué, se trouvent aussi dans les lésions de la sclérose en plaques, a déclaré Lawrence Steinman, MD, auteur principal de la nouvelle étude.
In vitro, A-bêta est préjudiciable à de nombreux types de cellules. Et quand il est administré directement dans le cerveau, A-bêta est très inflammatoire.
Pourtant, on connaît peu le rôle physiologique que joue A-bêta effectivement dans la maladie d'Alzheimer - ou dans la SEP, a déclaré Steinman, professeur en neurologie, sciences neurologiques, pédiatrie et un éminent chercheur sur la SEP. Lui, le premier auteur Jacqueline Grant, Ph.D., et ses collègues ont tenté de déterminer ce rôle dans cette dernière maladie. (Grant était un étudiant de troisième cycle dans le groupe Steinman, lorsque ce travail a été fait.)
La sclérose en plaques, une maladie inflammatoire auto-immune, se produit lorsque les cellules immunitaires envahissent le cerveau et la moelle épinière et attaquent les revêtements isolants des longues extensions en forme de câbles des cellules nerveuses appelées axones. Les dommages à ces revêtements, composées en grande partie d'une substance grasse appelée myéline, perturbe la transmission des signaux qui parcourent normalement de longues distances le long des axones, vers les jonctions avec d'autres cellules nerveuses. Cette perturbation du signal peut causer la cécité, la perte du contrôle musculaire et des difficultés de parole, de pensée et d'attention.
Des recherches antérieures par Steinman et d'autres ont montré que les deux A-bêta et sa protéine précurseur se trouvent dans les lésions de SEP. En fait, la présence de ces molécules le long d'un revêtement myélinisé d'un axone est un excellent marqueur des atteintes à cet endroit.
Compte tenu de la réputation sulfureuse du peptide, Steinman et ses associés ont pensé que A bêta-était probablement impliqué dans un rôle négatif par rapport à la SEP. Pour le savoir, il s'est fondé sur un modèle de souris qui imite plusieurs caractéristiques de la sclérose en plaques - y compris l'attaque auto-immune sur des sections myélinisées du cerveau qui cause la SEP.
Steinman avait, il y a quelques années, employé un tel modèle de souris dans la recherche qui a finalement abouti à l'élaboration du natalizumab (commercialisé sous le nom de Tysabri), un médicament très puissant contre la SEP. Ces premiers travaux ont prouvé que d'abaisser l'activation et la prolifération des cellules immunitaires se trouvant en dehors du système nerveux central (ce que fait natalizumab) pourrait empêcher ces cellules de s'infiltrer et d'endommager les cellules nerveuses dans le système nerveux central.
Sachant que les événements immunologiques en dehors du cerveau peuvent avoir un tel effet en son sein, les scientifiques de Stanford furent désireux de découvrir ce qui se passerait quand ils administreraient A-bêta en l'injectant dans le ventre d'une souris, plutôt que directement vers le cerveau.
"Nous avons pensé que cela ne ferait qu'empirer les choses", a déclaré Steinman.
Étonnamment, c'est le contraire qui s'est passé. Chez les souris dont le système immunitaire a été «entraîné» à attaquer la myéline, ce qui se traduit généralement par une paralysie, les injections A-bêta délivrées avant l'apparition des symptômes a empêché ou retardé l'apparition de la paralysie. Même lorsque les injections ont été administrées après l'apparition des symptômes, elles ont considérablement atténué la gravité, et, dans certains cas, inversé la paralysie des souris.
Steinman a demandé à Grant de répéter l'expérience. Elle l'a fait, et a obtenu les mêmes résultats.
Son équipe a ensuite effectué des expériences similaires en utilisant un modèle de souris différent: Comme auparavant, ils ont fait en sorte que les cellules immunitaires des souris attaquent la myéline. Mais plutôt que de tester les effets de l'administration de A-bêta, les chercheurs ont récolté les cellules immunitaires environ 10 jours plus tard, et les ont les transnsférées par injection à un autre groupe de souris qui n'ont pas reçu de A-bêta et ensuite ont analysé la réponse de ce dernier groupe.
Les résultats reflètent ceux de la première série d'expériences, qui prouvent que l'influence modératrice de A-bêta sur les symptômes débilitants du syndrome semblable à la SEP n'a rien à voir avec l'action de A-bêta dans le cerveau lui-même, mais plutôt en relation avec son effet sur cellules immunitaires avant qu'elles ne pénètrent dans le cerveau.
Des tests de laboratoire sophistiqués ont montré que A- bêta s'est opposé non seulement aux symptômes visibles tels que la paralysie, mais aussi à l'augmentation de certaines molécules inflammatoires qui caractérisent les poussées de la SEP.
C'est la première fois que nous montrons que A-bêta a des propriétés anti-inflammatoires», a déclaré Steinman.
L'inspection des systèmes nerveux centraux des souris atteintes du syndrome ressemblant à la SEP a montré moins de lésions semblables à celles du cerveau et de la moelle épinière des souris traitées par rapport à ceux qui n'ont pas reçu A-bêta. Il n'y avait également aucun signe de l'augmentation des plaques dans le modèle équivalent à la maladie d'Alzheimer chez les animaux traités A-bêta.
"Nous ne déclenchions pas pas la maladie d'Alzheimer des souris par l'injection d'un bêta-dans leurs ventres" déclare Grant.
En outre, en utilisant une méthode de pointe de tri cellulaire appelée cytométrie en flux, les chercheurs ont montré des effets importants de A-bêta sur la composition du système immunitaire en dehors du cerveau. Le nombre de cellules immunitaires appelées lymphocytes B a été considérablement diminué, tandis que celui des deux autres cellules immunitaires sous-ensembles, les cellules myéloïdes et les cellules T auxiliaires, a augmenté.
"A ce stade, nous avons voulu savoir ce qui se serait passé si nous avions essayé de diminuer les niveaux d' A-bêta au lieu de les augmenter" déclare Grant. Les chercheurs ont effectué une autre série d'expériences, cette fois chez les souris qui n'avaient pas le gène de la protéine précurseur de A-bêta, qui ne pouvaient donc produire ni le précurseur, ni A-bêta. Ces souris, lorsqu'elles sont traitées avec des cellules immunitaires sensibilisés à la myéline pour provoquer un l'état semblable à la SEP, ont développé des symptômes exacerbés et sont mortes rapidement et plus fréquemment que les souris normales ayant subi le même traitement.
Lennart Mucke, MD, directeur de l'Institut Gladstone sur les maladies neurologiques à San Francisco et un chercheur vétéran de la maladie d'Alzheimer, a noté que, bien que la toxicité d'A-bêta dans le cerveau a été établi au-delà de tout doute raisonnable, de nombreuses substances fabriquées dans le corps peuvent avoir des fonctions très différentes dans des circonstances différentes.
"A-bêta est fait dans nos corps tout le temps. Mais même si il a été étudié pendant des décennies, sa fonction normale reste à déterminer », a déclaré Mucke, qui est familier avec l'étude Steinman, mais n'a pas participé à celle-ci. «Le plus intrigant, pour moi, est le rôle potentiel de ce peptide dans l'activité immunitaire de modulation en dehors du cerveau."
Le fait que la protection conférée par A-bêta dans le modèle murin de la sclérose en plaques ne nécessite pas sa délivrance au cerveau mais puisse plutôt être attribuée à son effet immunosuppresseur dans les tissus périphériques du corps est également intriguant, a suggéré Steinman.
"Il existe probablement la possibilité d'un traitement pour la SEP dans tout cela quelque part», a t-il dit.
Les co-auteurs additinnels sont professeurs agrégés de neurologie et de sciences neurologiques, Katrin Andreasson, MD, professeur de génétique Leonore Herzenberg, DSc, professeur émérite de génétique Leonard Herzenberg, Ph.D., chercheurs postdoctoraux Eliver Ghosn, Ph.D., Robert Axtell, PhD, Hedwich Kuipers, Ph.D., et Katja Herges, MD, et l'étudiant diplômé Nathan Woodling.
Informations sur l'école de médecine Département des sciences de la neurologie et de neurologie, qui a soutenu ce travail, est disponible à http://neurology.stanford.edu/.
Traduit de http://med.stanford.edu/ism/2012/august/a-beta.html
Des chercheurs découvrent une substance impliquée dans la maladie d'Alzheimer qui peut inverser la paralysie chez des souris atteintes de sclérose en plaques
Une molécule largement décrite comme le principal coupable dans la maladie d'Alzheimer inverse inopinément la paralysie et l'inflammation dans plusieurs modèles animaux distincts pour une maladie différente, la sclérose en plaques, ont découvert des chercheurs de l'université de médecine de Stanford.
Cette découverte surprenante, dans une étude publiée en ligne le 1 août en couverture dans Science Translational Medicine, suit l'échec récent d'un essai clinique à grande échelle visant à ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer en essayant de déblayer cette molécule tant décriée, connue sous le nom de bêta-A, à partir de sang des patients atteints d'Alzheimer.
Bien que les résultats ne soient pas nécessairement applicables à l'étude du rôle de A bêta-dans la pathologie de la maladie, ils peuvent indiquer de nouvelles voies prometteuses de traitement pour la sclérose en plaques.
Le fragment court de protéine, ou peptide, appelé A-bêta (ou bêta-amyloïde) est très probablement la substance la plus dédaignée de la recherche sur le cerveau. Elle existe principalement en deux versions légèrement différentes dans leurs longueurs et leurs propriétés biochimiques.
A-bêta est le principal composant des plaques amyloïdes qui s'accumulent dans le cerveau des patients atteints d'Alzheimer et sert de marqueur d'identification de la maladie neurodégénérative.
Des dépots A-Bêta s'accumulent aussi pendant le processus de vieillissement normal et après une lésion cérébrale. Les concentrations du peptide, ainsi que celles de la protéine précurseur à partir de laquelle il est fabriqué, se trouvent aussi dans les lésions de la sclérose en plaques, a déclaré Lawrence Steinman, MD, auteur principal de la nouvelle étude.
In vitro, A-bêta est préjudiciable à de nombreux types de cellules. Et quand il est administré directement dans le cerveau, A-bêta est très inflammatoire.
Pourtant, on connaît peu le rôle physiologique que joue A-bêta effectivement dans la maladie d'Alzheimer - ou dans la SEP, a déclaré Steinman, professeur en neurologie, sciences neurologiques, pédiatrie et un éminent chercheur sur la SEP. Lui, le premier auteur Jacqueline Grant, Ph.D., et ses collègues ont tenté de déterminer ce rôle dans cette dernière maladie. (Grant était un étudiant de troisième cycle dans le groupe Steinman, lorsque ce travail a été fait.)
La sclérose en plaques, une maladie inflammatoire auto-immune, se produit lorsque les cellules immunitaires envahissent le cerveau et la moelle épinière et attaquent les revêtements isolants des longues extensions en forme de câbles des cellules nerveuses appelées axones. Les dommages à ces revêtements, composées en grande partie d'une substance grasse appelée myéline, perturbe la transmission des signaux qui parcourent normalement de longues distances le long des axones, vers les jonctions avec d'autres cellules nerveuses. Cette perturbation du signal peut causer la cécité, la perte du contrôle musculaire et des difficultés de parole, de pensée et d'attention.
Des recherches antérieures par Steinman et d'autres ont montré que les deux A-bêta et sa protéine précurseur se trouvent dans les lésions de SEP. En fait, la présence de ces molécules le long d'un revêtement myélinisé d'un axone est un excellent marqueur des atteintes à cet endroit.
Compte tenu de la réputation sulfureuse du peptide, Steinman et ses associés ont pensé que A bêta-était probablement impliqué dans un rôle négatif par rapport à la SEP. Pour le savoir, il s'est fondé sur un modèle de souris qui imite plusieurs caractéristiques de la sclérose en plaques - y compris l'attaque auto-immune sur des sections myélinisées du cerveau qui cause la SEP.
Steinman avait, il y a quelques années, employé un tel modèle de souris dans la recherche qui a finalement abouti à l'élaboration du natalizumab (commercialisé sous le nom de Tysabri), un médicament très puissant contre la SEP. Ces premiers travaux ont prouvé que d'abaisser l'activation et la prolifération des cellules immunitaires se trouvant en dehors du système nerveux central (ce que fait natalizumab) pourrait empêcher ces cellules de s'infiltrer et d'endommager les cellules nerveuses dans le système nerveux central.
Sachant que les événements immunologiques en dehors du cerveau peuvent avoir un tel effet en son sein, les scientifiques de Stanford furent désireux de découvrir ce qui se passerait quand ils administreraient A-bêta en l'injectant dans le ventre d'une souris, plutôt que directement vers le cerveau.
"Nous avons pensé que cela ne ferait qu'empirer les choses", a déclaré Steinman.
Étonnamment, c'est le contraire qui s'est passé. Chez les souris dont le système immunitaire a été «entraîné» à attaquer la myéline, ce qui se traduit généralement par une paralysie, les injections A-bêta délivrées avant l'apparition des symptômes a empêché ou retardé l'apparition de la paralysie. Même lorsque les injections ont été administrées après l'apparition des symptômes, elles ont considérablement atténué la gravité, et, dans certains cas, inversé la paralysie des souris.
Steinman a demandé à Grant de répéter l'expérience. Elle l'a fait, et a obtenu les mêmes résultats.
Son équipe a ensuite effectué des expériences similaires en utilisant un modèle de souris différent: Comme auparavant, ils ont fait en sorte que les cellules immunitaires des souris attaquent la myéline. Mais plutôt que de tester les effets de l'administration de A-bêta, les chercheurs ont récolté les cellules immunitaires environ 10 jours plus tard, et les ont les transnsférées par injection à un autre groupe de souris qui n'ont pas reçu de A-bêta et ensuite ont analysé la réponse de ce dernier groupe.
Les résultats reflètent ceux de la première série d'expériences, qui prouvent que l'influence modératrice de A-bêta sur les symptômes débilitants du syndrome semblable à la SEP n'a rien à voir avec l'action de A-bêta dans le cerveau lui-même, mais plutôt en relation avec son effet sur cellules immunitaires avant qu'elles ne pénètrent dans le cerveau.
Des tests de laboratoire sophistiqués ont montré que A- bêta s'est opposé non seulement aux symptômes visibles tels que la paralysie, mais aussi à l'augmentation de certaines molécules inflammatoires qui caractérisent les poussées de la SEP.
C'est la première fois que nous montrons que A-bêta a des propriétés anti-inflammatoires», a déclaré Steinman.
L'inspection des systèmes nerveux centraux des souris atteintes du syndrome ressemblant à la SEP a montré moins de lésions semblables à celles du cerveau et de la moelle épinière des souris traitées par rapport à ceux qui n'ont pas reçu A-bêta. Il n'y avait également aucun signe de l'augmentation des plaques dans le modèle équivalent à la maladie d'Alzheimer chez les animaux traités A-bêta.
"Nous ne déclenchions pas pas la maladie d'Alzheimer des souris par l'injection d'un bêta-dans leurs ventres" déclare Grant.
En outre, en utilisant une méthode de pointe de tri cellulaire appelée cytométrie en flux, les chercheurs ont montré des effets importants de A-bêta sur la composition du système immunitaire en dehors du cerveau. Le nombre de cellules immunitaires appelées lymphocytes B a été considérablement diminué, tandis que celui des deux autres cellules immunitaires sous-ensembles, les cellules myéloïdes et les cellules T auxiliaires, a augmenté.
"A ce stade, nous avons voulu savoir ce qui se serait passé si nous avions essayé de diminuer les niveaux d' A-bêta au lieu de les augmenter" déclare Grant. Les chercheurs ont effectué une autre série d'expériences, cette fois chez les souris qui n'avaient pas le gène de la protéine précurseur de A-bêta, qui ne pouvaient donc produire ni le précurseur, ni A-bêta. Ces souris, lorsqu'elles sont traitées avec des cellules immunitaires sensibilisés à la myéline pour provoquer un l'état semblable à la SEP, ont développé des symptômes exacerbés et sont mortes rapidement et plus fréquemment que les souris normales ayant subi le même traitement.
Lennart Mucke, MD, directeur de l'Institut Gladstone sur les maladies neurologiques à San Francisco et un chercheur vétéran de la maladie d'Alzheimer, a noté que, bien que la toxicité d'A-bêta dans le cerveau a été établi au-delà de tout doute raisonnable, de nombreuses substances fabriquées dans le corps peuvent avoir des fonctions très différentes dans des circonstances différentes.
"A-bêta est fait dans nos corps tout le temps. Mais même si il a été étudié pendant des décennies, sa fonction normale reste à déterminer », a déclaré Mucke, qui est familier avec l'étude Steinman, mais n'a pas participé à celle-ci. «Le plus intrigant, pour moi, est le rôle potentiel de ce peptide dans l'activité immunitaire de modulation en dehors du cerveau."
Le fait que la protection conférée par A-bêta dans le modèle murin de la sclérose en plaques ne nécessite pas sa délivrance au cerveau mais puisse plutôt être attribuée à son effet immunosuppresseur dans les tissus périphériques du corps est également intriguant, a suggéré Steinman.
"Il existe probablement la possibilité d'un traitement pour la SEP dans tout cela quelque part», a t-il dit.
Les co-auteurs additinnels sont professeurs agrégés de neurologie et de sciences neurologiques, Katrin Andreasson, MD, professeur de génétique Leonore Herzenberg, DSc, professeur émérite de génétique Leonard Herzenberg, Ph.D., chercheurs postdoctoraux Eliver Ghosn, Ph.D., Robert Axtell, PhD, Hedwich Kuipers, Ph.D., et Katja Herges, MD, et l'étudiant diplômé Nathan Woodling.
Informations sur l'école de médecine Département des sciences de la neurologie et de neurologie, qui a soutenu ce travail, est disponible à http://neurology.stanford.edu/.
