Traduction :
La mission de GeNeuro
Développer des thérapies qui améliorent la vie des patients avec
maladies neurodégénératives et auto-immunes
• En tirant parti de la biologie des rétrovirus endogènes humains (HERV) pour arrêter les facteurs causaux associés à ces troubles
• Le domaine HERV est une nouvelle frontière initiée par GeNeuro depuis 2006, basée sur 15 ans de R & D à l'Institut Mérieux et à l'INSERM.
• Concentration initiale sur la sclérose en plaques et le diabète de type 1, tous deux dans des essais cliniques de phase II
Rétrovirus endogènes humains (HERV)
Insertions génomiques rétrovirales (ADN) ancestrales
Les éléments HERV sont latents dans le génome humain
• Représente environ 8% du génome humain total
• La transposition génétique conduit à un nombre de copies variable, avec des copies non omniprésentes chez les individus
• Les HERV sont normalement latents mais peuvent être réactivés et produire des protéines virales
Lien manquant entre les infections virales et les maladies auto-immunes/Maladies neurodégénératives mal comprises
• De fortes données épidémiologiques associent les virus environnementaux à ces maladies
• Cependant les virus environnementaux ne semblent pas jouer
un rôle direct dans leur développement
• Ces virus peuvent activer la production de protéines HERV par
infection des cellules permissives
• Les protéines HERV pathogènes ont été impliquées comme facteurs causaux des maladies auto-immunes / neurodégénératives
Virus déclenchant les protéines HERV et leur lien avec la maladie
Exemples de maladies déclenchées par une enveloppe de protéine HERV
• Des protéines pathogènes HERV ont été trouvées en grandes quantités dans les organes concernés
• La pathogénicité est généralement déclenchée par une enveloppe de protéine virale (anormalement exprimée) - pHERV Env
• Des toxicités de pHERV ont été trouvées dans :
• Micrroglie
• Précurseurs d'oligodendrcytes
• Cellules d'ilots bêta pancréatiques
• Neurones
• Cellules de Schwan
• Autres…
Schéma :
Organes concernés, virus suspectés activants
A gauche :
HERV-W
SNC substance grise
Cytomegalovirus, toxoplasmose
Psychoses inflammatoires,40 à 60% des cas ?
HERV-K
Motoneurones
Virus neurotropes
SLA sporadique
HERV-K
Membrane synoviale
Virus ?
Polyarthrite rhumtoide
Autres maladies ?
(Lupus systémique, psoriasis etc..)
A droite
HERV-W
SNC substance blanche
EBV, HSV1, HHV6, VZV, ...
SEP 75 à 100% des cas
HERV-W
Nerfs périphériques
Cytomegalovirus
PDIC 50% des cas ?
HERV-W
Pancreas
Enterovirus, virus cocksakie..
Diabète de type 1
50 à 60% des cas ?
Pipeline maladies initiées par HERV
Colonne gauche :
Programme
GNbAC1
SEP rémittente
SEP progressive
GNbAC1
Diabète de type 1
GNbAC1
PIDC
Autres approches anticorps HERV-W
Pychoses inflammatoires
Autres approches anticorps HERV
HERV-K pour SLA
A Droite
50 centres 270 patients pour SEPs rémittentes Résultats attendus T12018 Parenariat avec Servier, hors US et Japon
Etude options possibles après résultats à 48 semaines
Phase 2a preuve de concept
Essai lançé en avril 2017
Résultats attendus T3 2018
Preuve de concept, essai phase 2a en préparation
Agrément de R & D avec NIH pour la SLA
Un partenariat bien conçu dans la SEP avec Servier
GeNeuro conserve les droits américains
Accord d'option
Paiement d'option de 37,5 millions d'euros
Essai de phase IIb en cours pour la SEP mené par GeNeuro
Option Post Phase IIb pour exploitation du GNbAC1 pour la SEP hors USA et Japon
A exercé en décembre 2015 son option d'achat de 8,6% de GeNeuro pour 15 millions d'euros
Lancement de l'étude ANGEL-MS, entièrement financée par Servier
Contrat de licence
Phase III financée par Servier
Jusqu'à 325 millions d'euros de paiement d'étapes de développement et de vente
Redevances échelonnées sur les ventes futures en phase de croissance
Conservation du droit de première négociation sur GNbAC1 dans d'autres indications dans les territoires Servier
GeNeuro conserve tous ses droits pour les États-Unis et le Japon
(67% du marché mondial de la SEP)et sur toutes les autres indications du GNbAC1
Développement de Geneuro pour la SEP
Pour la SEP rémittente aujourd'hui, le paradigme de traitement actuel se concentre sur le contrôle des rechutes
Réduction du taux de rechute par les principaux médicaments contre la SEP (données tirées d'essais cliniques de phase III de deux ans)
A gauche
CRABs (Copaxone, Rebif, Avonex, Betaseron)
Ventes 2016 : 9,8 milliards de Dollars (49%)
A droite
Prise orale et intraveineuse
Ventes 2016 : 10,9 milliards de dollars (51%)
Les médicaments actuellement approuvés ciblent les voies immunitaires
Ces médicamens ont tous un impact sur le système immunitaire et avec effets secondaires potentiels
Besoin médical critique non satisfait
La SEP entraîne inévitablement une incapacité progressive
SEP au premier diagnostic (Post SCI (Syndrome Clniquement Isolé))
Primaire progressive: 15%
Récurrente-rémittente: 85%
Peu de médicaments pour les formes progressives de la maladie
Évolution du patient
8 personnes sur 10 diagnostiquées avec une SEP rémittente passent en forme secondairement progressive
Aucun médicament n'empêche le passage d'une forme rémittente à une forme progressive
Présence dans le cerveau de la protéine d'enveloppe de HERV-W (pHERV-W Env)
•L'agent pathogène pHERV-W Env est très
présent chez les patients atteints de SEP
•Trouvé dans 100% des lésions cérébrales de la SEP
• Trouvé également dans 75% du sang des patients
• L'expression dans le cerveau est en corrélation avec l'activité de la lésion
• Détecté dans les zones de démyélinisation active
des premiers stades aux derniers stades de la maladie
pHERV-W Env infiltrant des macrophages périvasculaires lors du début de lésion de démyélinisation
Mode d'action dans la SEP du pHERV-W Env
A gauche
Cellules précurseuses d'oligodendrocytes (OPCs)
Procéde de remyélinisation bloqué
Neurodégénération
Milieu
pHERV-W Env intéragit avec les récepteurs TLR4
Droite
Cellule immunitaire
Libération de cytokines pro-inflammatoires
Déclenche l'attaque par le système immunitaire
Neuroinflammation
Le GNbAC1 cible le pHERV-W Env pour agir sur la neuroinflammation ET la neurodégénération
A gauche
Cellules précurseuses d'oligodendrocytes
La remyélnisation redémarre
Neurodégénération
Au milieu
pHERV-W Env
Stoppe l'interaction avec les récepteurs TLR4
Anticorps humanisé monoclonal GNbAC1
A droite
Cellules immunitaires
Nutralisation de la source d'inflammation
Neuroinflammation
Essai CHANGE-MS Phase IIb : confirmer l'efficacité de GNbAC1,
Résultats complets T1 2018
A gauche
Essai international en double aveugle,
étude de phase 2b contre placebo
patients SEP rémittente de 18 à 55 ans
EDSS de 0 à 5,5
1 attaque l'année précédente ou 1 lésion Gd +
dans les 3 mois suivant le dépistage,
Injection de modulateurs (DMT) concomitants non autorisés
1 er Endpoint : Total # Gd + lésions sur le cerveau
IRM semaines 12, 16, 20 et 24
Endpoints de la remyélinisation : Modification de MTR dans NAWM (analyse substance blanche), cortex cérébral et lésions
Milieu
Résultats à 6 mois présentés à l'ECTRIMS octobre 2017
Période 1, 6 doses répétées, 270 patients
Droite
Second endpoint
Résultats finaux T1 2018
Période 2, 6 doses répétées, 270 patients
IRM - Administration de GNbAC1
Résumé des résultats de CHANGE MS à 24 semaines
Gauche
Redémarrage du processus de remyélinisation
Forte augmentation du transfert de magnétisation dans NAWM (analyse substance blanche) et das le cortex, déjà visible à 24 semaines
Neurodégénération
Milieu
GNbAC1
Anticorps monoclonal humanisé IgG4
Ecellente sécurité et tolérance
Droite
Neutraliser une source d'inflammation
Echec sur le nombre cumulatif de nouvelles lésions Gd+ et autres marqueurs inflammatoires
Réduction significative statistiquement des lésions sur population "active" à 24 semanes (post hoc)
Neuroinflammation
GNC-003 (CHANGE MS) Résultats de sécurité à 24 semaines
Pas de problèmes de sécurité et de tolérance sur 24 semaines
Nombre qui a fini l'étude (nombre total au dessus)
Effet secondaire grave
Considéré comme effet secondaire grave (Hématurie macroscopique résolue)
Effet secondaire ayant entrainé l'arrêt
Effet secondaire ayant entrainé la mort
GNC-003 (CHANGE MS) Résultats d'efficacité à 24 semaines
Pas d'effet sur les mesures inflammatoires de 12 à 24 semaines
GNC-003 (CHANGE-MS) Analyses post-hoc à 24 semaines
Preuve d'apparition tardive de l'effet anti-inflammatoire chez les patients "actifs" (au moins une lésion visible Gd+ à l'IRM) à 18 mg / kg
Lors de l'analyse de la population "active", le potentiel
bénéfice du traitement apparaît à 24 semaines pour
18 mg / kg
L'effet semble être significatif à l'IRM
La dose de 18 mg / kg dose semble plus efficace que les autres doses
Effet à confirmer à 48 semaines, résultats finaux T1 2018
Mesures du taux de transfert de magnétisation (MTR) à 24 semaines
Preuve de remyélinisation avec la dose la plus élevée par rapport au placebo dans NAWM (analyse substance blanche) et cortex
Chez les patients atteints de SEP, la MTR est réduite par rapport à la poulation saine pour la substance blanche (NAWM) et le cortex cérébral
On retrouve ce gradient pathologique sur les bandes MTR dans l'étude CHANGE-MS
À 24 semaines, les bandes du NAWM ont montré une
augmentation positive de MTR, avec des tendances statistiques en faveur du GNbAC1 à 18 mg / kg
À 24 semaines, les bandes dans le cortex ont montré une augmentation positive de MTR, avec des tendances statistiques en faveur du GNbAC1 à 18 mg / kg
Doit être confirmé dans les résultats à la semaine 48, résultats finaux fin T1 2018
Prochaines étapes pour le développement dans la SEP
Évaluer les résultats à 48 semaines de la phase IIb à la fin du T12018
• Sécurité et tolérance
• Résultats finaux inflammatoires
• Résultats finaux de remyélinisation
• Biomarqueurs
Définir la voie à suivre en termes de population à traiter
• Formes rémittentes et / ou
• Formes progressives de SEP
• Sous-groupes de SEP
• Identification des répondeurs à l'aide des biomarqueurs
Définir la voie à suivre en termes de comparateurs / combinaisons possibles
• En tant qu'agent unique et / ou
• En combinaison avec autre traitement existant
Développement de Geneuro pour le diabète de type 1
Diabète de type1 Besoins médicaux non satisfaits
Aucune thérapie modifiant la maladie disponible aujourd'hui
Gestion efficace des niveaux de glucose
Les thérapies de remplacement de l'insuline ne sont pas satisfaisantes à long terme
> 50% des adultes atteints de DT1 ont un taux d'A1C (hémoglobine glyquée))> 8%
Les conséquences graves d'un mauvais contrôle du niveau de glucose entrainent des dysfonctionnements et déficiences et concernent le système rénal, ophtalmique, cardiaque, vasculaire et nerveux
Risque significatif de coma et de mort par hyperglycémie ou hypogycémie
La Préservation de la production d'insuline restante au moment du diagnostic
La fonction des cellules β résiduelles peut prévenir l'acidocétose pendant de nombreuses années
La préservation de la production d'insuline endogène est le meilleur pronostic pour les comorbidités du DT1
Diagnostic précoce
Comprendre la physiopathologie du DT1 et le diagnostic précoce avec un biomarqueur pourrait faciliter le traitement du DT1 et possiblement préserver la fonction pancréatique
Diabète de type 1: mise à jour de l'étude RAINBOW
Essai entièrement recruté
• Phase IIa randomisée contre placebo sur GNbAC1 avec 60 DT1 récemment diagnostiqués, patients en Australie
• Test du GNbAC1 6 mg / kg contre placebo (randomisation 2: 1) sur 6 mois
• Les critères de tolérance et d'efficacité pharmacodynamique comme objectifs principaux
• Sécurité dans la nouvelle population de patients
• Lien entre la réponse et les biomarqueurs de pHERV-W Env
• Mesures d'efficacité pour évaluer le maintien de la production d'insuline (C-peptide)
• Autres biomarqueurs liés au DT1 tels que la consommation d'insuline, la glycémie, les anticorps anti-cellules bêta
• Pharmacocinétique et pharmacodynamique
• Une extension ouverte de 6 mois a commencé avec les premiers patients en novembre
• Résultats semestriels au T3 2018
Prochaines étapes pour le développement sur le DT1
RAINBOW - essai de phase IIa en cours en Australie
• FPFV (1er patient 1ère visite) S1 2017
• Recrutement terminé fin 2017, dans les délais
• LPFV (dernier patient 1ère visite fin T4 2017
• Résultats d'ici le T3 2018
Examen des résultats RAINBOW
• Sécurité et tolérance dans cette nouvelle population
• Incidence du GNbAC1 sur les mesures cliniques du DT1
• Relation entre la réponse et les niveaux de biomarqueurs de pHERV-W Env
Discussion avec les autorités de régulation pour un développement ultérieur
• Phase pivot IIb / III chez les adultes
• Plan de développement pédiatrique
Développper une nouvelle approche contre la SLA
Pathologie
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte les cellules nerveuses
le cerveau et la moelle épinière
60% des personnes atteintes de la SLA sont des hommes et 93% des patients sont caucasiens
Eléments laissant à penser que HERV-K Env est un facteur causal
motoneurones
Les protéines HERV-K sont présentes dans le cerveau des patients SLA
HERV-K Env a été observé dans la corne antérieure de
la moelle épinière, sur le site des mtoneurones inférieurs qui
dégénérent avec la SLA
motoneurones
L'expression de HERV-K Env induit une toxicité pour les motoneurones de l'homme
Signes de dysfonction motrice observés chez les souris transgéniques exprimant HERV-K Env
Marché
6 000 personnes aux États-Unis reçoivent un diagnostic de SLA
chaque année. Près de 20 000 Américains ont laSLA.
Pas de remède aujourd'hui. Les traitements actuels allongent modestement la durée de vie et gèrent modestement le confort du patient (temps de survie moyen à partir de la survenue, de 20 à 48 mois)
Etapes de développement
Partenariat avec l'Institut National de Neurologie
sur les roubles et accidents vasculaires cérébraux (NINDS), qui fait partie l'Institut national de la santé (NIH)
GeNeuro fournit des anticorps pour bloquer l'activité de la
Protéine d'enveloppe HERV-K
NINDS teste ces anticorps dans des modèles cellulaires et animaux dans lesquels la SLA est associée à HERV-K
Objectif: obtenir une preuve de concept préclinique de cette
nouvelle voie thérapeutique pour lutter contre la SLA
Sources: "Le retrovirus-K endogène humain contribue à la maladie du motoneurone", Li et al., Sci Transl Med. 2015 30 septembre; Association SLA (www.alsa.org)
Développer une nouvelle approche contre la psychose inflammatoire
Pathologie
La psychose inflammatoire comprend la schizophrénie et le
trouble bipolaire observé chez les patients présentant un
syndrome inflammatoire marqué d'une augmentation de la
Protéine C-réactive
Les symptômes comprennent des hallucinations, des délires, la paranoïa, conduisant au retrait social, le trouble bipolaire se caractérise par des épisodes d'agitation et d'exaltation ou de dépression.
Eléments laissant à penser que HERV-W Env est un facteur causal
Les protéines HERV-W Env et Gag sont plus nombreuses dans le
PBMC (cellules mononucléées du sang périphérique) et sérum de 50% à 60% des patients
Schizophrénie et trouble bipolaire sont corrélés avec une augmentation de protéine C-réactive
Les gènes et les protéines HERV-W sont exprimés dans le
cortex des patients présentant des troubles psychotiques
La démyélinisation due à HERV-W Env pourrait participer
à la dysfonction neuropsychiatrique
HERV-W déclenché par la grippe, l'herpes ou la toxoplasmose épidémiologiquement associés à la schizophrénie.
Marché
Environ 1% de la population mondiale souffre de
troubles psychotiques.
Aucun traitement curatif n'existe aujourd'hui : les antipsychotiques ou les stabilisateurs de l'humeur sont des traitements symptomatiques, mais fréquemment ces médicaments n'empêchent pas le handicap et le retrait social, au prix de graves
Effets secondaires.
Etapes de développement
Des collaborations se font avec des centres de recherche
France (Créteil et Bordeaux) sur l'épidémiologie
études et modèles animaux de troubles psychotiques.
Fortes bases pour de la croissance
Résumé financier
Gauche
Répartition du capital décembre 2017
Droite
Pertes et profits
Revenus
Dépenses recherche et développement
Dépenses générales et administratives
Résultat d'exploitation (pertes)
Trésorerie et équivalents de trésorerie
Jalons d'amélioration des revenus dans les prochains douze mois, jusqu'aux résultats Phase II
Dernier patient dernière vsite essai clinique phase 2b SEP fin décembre 2017
Recrutement complet de l'essai de phase IIa de GNbAC1 pour lele DT1 début février 2018
Analyse des résultats de la Phase IIb à 48 semaines, T1 2018
US essai d'ouverture de phase II chez les patients atteints de SEP progressive secondaire
Nouveaux anticorps anti-pHERV (par exemple SLA, psychose inflammatoire)
Résultats DT1 Phase IIa T3 2018
Fred1208 Mer 14 Fév 2018 - 10:13
