LAQUINIMOD: Phase IIb Résultats prometteurs

Sur MS Resources Centre:

Profil positif risques-avantages pour le candidat Laquinimod comme traitement pour la SEP:

Teva Pharmaceutical Industries Ltd et Active Biotech ont rapporté lundi qu'une étude prolongée en phase IIb de 36 semaines de laquinimod pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente ou RRMS a démontré un profil positif soutenu des risques-avantages.

Laquinimod est un immunomodulateur oral, en une prise quotidienne, en cours de développement comme traitement modificateur de la maladie de SP rémittente. Laquinimod est actuellement en Phase II de développement pour la maladie de Crohn et le lupus, et est à l'étude dans d'autres maladies auto-immunes. Le Laquinimod expérimental a reçu la désignation Fast Track de la US Food and Drug Administration ou FDA en Février 2009.
(...)
Teva a rapporté que les patients qui sont passés du placebo à Laquinimod ont montré une réduction de 52% dans le nombre moyen des lésions en t1, rehaussées par le gadolinium-GdE , un marqueur de l'activité de la maladie. Les patients initialement randomisés à 0,6 mg de Laquinimod ont montré un maintien de la réduction de l'activité à l'IRM.
(...)
... Aucun nouvel effet indésirable n'a émergé au cours de l'étude de prolongation. En outre, le taux d'incidence de l'élévation des enzymes hépatiques observés dans l'étude de base a diminué dans la phase d'extension.

Teva a déclaré que le traitement avec laquinimod a été associé à une réduction soutenue du taux de rechute, aucune preuve de l'immunosuppression et de la sécurité et un bon profil de tolérabilité.

En outre, la compagnie dit, qu'elle attend avec impatience les résultats de la Phase III Allegro et des études Bravo sur des patients SEP pour 2011.

Active Biotech a développé laquinimod et l'a autorisé à Teva en Juin 2004. Une étude de phase IIb sur 306 patients a prouvé une diminution significative des activités de la maladie à l'IRM, de 60% par rapport au placebo dans les formes rémittentes de sclérose en plaques ou chez les patients SEP-RR.

Source: © 2010 Nouvelles RTT Cercle Finance (20/09/10)

Société Canadienne de la SEP:


Prolongation à double insu de 36 semaines de l’essai comparatif avec placebo et parallèle portant sur l’administration du laquinimod oral à des patients atteints d’une forme cyclique de sclérose en plaques

Communication médicale
le 18 novembre 2010

Résumé
Le laquinimod est un nouvel immunomodulateur oral qui, comme cela a été démontré au moyen de l’IRM, réduit l’activité de la sclérose en plaques dans sa forme cyclique (poussées-rémissions). La phase de prolongation dont il est question ici avait pour objectif de déterminer si le profil d’innocuité et d’efficacité du laquinimod, qu’on avait démontré au cours de l’essai comparatif avec placebo de 36 semaines précédent (LAQ/5062), pouvait être maintenu et reproduit.

Comi G, Abramsky O, Arbizu T, Boyko A, Gold R, Havrdová E, Komoly S, Selmaj K, Sharrack B, Filippi M; LAQ/5063 Study Group. Mult Scler. 2010 Nov;16(11):1360-6.

Détails
Deux cent cinquante-sept personnes ont participé à la phase de prolongation (LAQ/5063). Ils devaient être soumis à des examens par IRM au début et à la fin de la prolongation et devaient également faire l’objet d’évaluations cliniques à la 4e et à la 12e semaine, puis toutes les 12 semaines.
Deux cent trente-neuf patients (93 %) ont maintenu leur participation jusqu’à la fin de la phase de prolongation, et 222 d’entre eux (86,3 %) ont passé un examen final par IRM. Au cours de l’étude, les chercheurs ont pu constater une réduction considérable du nombre de lésions rehaussées par le gadolinium (Gd) en T1 chez les patients ayant cessé de prendre le placebo pour recevoir des doses quotidiennes de 0,3 mg ou de 0,6 mg du médicament à l’étude (52 %, P = 0,0006). La réduction de l’activité de la maladie révélée par IRM qu’on avait observée durant l’essai précédent (LAQ/5062) chez les patients aléatoirement affectés au groupe devant recevoir 0,6 mg/jour de laquinimod s’est maintenue au cours de la phrase de prolongation (LAQ5063). La proportion de patients qui ne présentaient pas de lésions rehaussées par le Gd parmi les sujets qui avaient cessé de prendre le placebo pour recevoir le médicament étudié est ainsi passée de 31 % à 47 % à la fin de la phase de prolongation (P = 0,01). Le signe le plus notable au chapitre de l’innocuité a consisté en une élévation des taux d’enzymes hépatiques, réversible dans tous les cas.

Les auteurs de l’étude ont conclu que la phase de prolongation avait permis de confirmer l’excellent niveau d’innocuité et de tolérabilité ainsi que l’efficacité du laquinimod administré à des doses quotidiennes de 0,6 mg.

Guérir des souris n'aide pas les humains.
par CCSVI in Multiple Sclerosis, lundi 1 août 2011

Un autre médicament SEP ne parvient pas à faire mieux que le placebo chez les humains.

Quand les spécialistes de la SEP et les fabricants de médicaments se rendront compte que :

L'EAE n'est pas égale à la SEP.

Combien d'argent et de temps allons-nous perdre?

Combien d'expériences sur les personnes atteintes de SEP?

Voici un document merveilleusement optimiste sur la manière dont le laquinimod guéri des souris :

Un aperçu du mécanisme d'action laquinimod.

Brück W, Wegner C.

Résumé

Le Laquinimod administré par voie orale a été trouvé dans le système nerveux central (SNC) chez les souris saines et des souris avec l'encéphalite allergique expérimentale (EAE). Le Laquinimod inhibe le développement de l'EAE aiguë et chronique. Par ailleurs, le laquinimod minimise les dommages de l'inflammation, et la démyélinisation axonale chez les souris traitées à l'induction de l'EAE et suivant l'apparition clinique de la maladie.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21429524


Et voici la réalité d'aujourd'hui .... rapportée non dans des revues médicales, mais dans les journaux financiers. Parce que guérir des souris et faire de l'argent est le sujet de ce jeu .....

Le médicament contre la SEP deTeva Pharmaceutical Industries Ltd (TEVA) a échoué pour réduire les rechutes plus que le placebo dans un essai clinique, portant un coup aux efforts de l'entreprise pour trouver un successeur à un ancien médicament.

Ori Hershkovitz, un partenaire au Sphera Fonds Management Ltd de Tel Aviv, a déclaré par e-mail "Le Laquinimod est mort, si ce n'est par voie réglementaire, alors commercialement". Sphera n'a pas une position en actions Teva.

ADR de Teva est tombé de 3,11 $, ou 6,7 pour cent, à 43,53 $ à 11h40 à New York. Ils ont laissé plus de 7,8 pour cent, la plus importante diminution en une seule journée depuis le 21 avril. Active Biotech AB (ACTI), qui développe le laquinimod avec Teva, a vu sa plus grande diminution depuis au moins 19 ans, selon les données de Bloomberg.
http://www.bloomberg.com/news/2011-08-01/teva-s-oral-multiple-sclerosis-drug-fails-to-meet-goal-of-clinical-trial.html

Concernant le Laquinimod, j'avoue que je n'y comprends plus rien: tantôt il y a des infos disant que ce traitement ne fonctionne pas, ensuite, des études démontrent qu'il serait "prometteur" ... ???

Sur MSRC:

Une étude démontre que le Laquinimod cible les cellules immunitaires pour augmenter la neuroprotection

Le Laquinimod est un composé synthétique disponible par voie orale qui a été évalué avec succès en phase II / III des études cliniques pour le traitement de la SEP récurrente-rémittente de sclérose en plaques (SEP-RR).

Le mécanisme d'action du laquinimod n'a pas été complètement élucidé, mais une étude (qui sera) publiée en Janvier 2012 dans le numéro de l'American Journal of Pathology suggère que le Laquinimod déclencherait (une réaction) des cellules immunitaires dans le système nerveux central afin de produire et de libérer le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF de: « brain Derived Neurotrophic Factor), contribuant à la réparation ou à la survie des neurones et donc de limiter les lésions cérébrales.

«Nos données indiquent un effet direct et durable du Laquinimod permettant d’accroitre la régulation du BDNF chez les patients avec la SEP RR . De plus, nous démontrons que le laquinimod cible les monocytes et biaise la population des phagocytes vers un phénotype de régulation qui, à son tour sert de médiateur pour la modulation immunitaire in vivo ", a expliqué Jan Thöne, MD, du Département de neurologie à l'Hôpital St. Josef-Bochum et à la Ruhr-Universität Bochum, en Allemagne.

Les Neurotrophines telles que le BDNF, sont essentielles pour le développement et le maintient des neurones et des axones dans le système nerveux central. Bien que le BDNF soit principalement produit par des neurones, plusieurs types de cellules immunitaires sécrètent également le BDNF, ce qui suggére un rôle dans la neuroprotection.

Afin d’élucider le mécanisme d'action du laquinimod, et d'explorer sa capacité neuroprotectrice potentielle, les chercheurs ont évalué les niveaux de BDNF dans le sérum de patients SEP RR traités avec laquinimod lors des essais cliniques de phase II. Une augmentation de BDNF significative et solide s'est produite chez 76% des patients traités avec laquinimod, jusqu'à une augmentation de 11 fois des taux de BDNF sérique observé chez chacun des patients. L'élévation de la BDNF chez chacun des patients est indépendant du taux de rechute, et il n'y avait aucune corrélation entre les niveaux de BDNF et l'âge, le sexe ou le handicap de base. Pourtant, la source de BDNF sérique après le traitement reste discutable.

(… expérimentation sur les souris ... voir posts précédents)

"Conformément aux propriétés immunomodulatrices, le laquinimod a biaisé les monocytes vers un phénotype de régulation et a également agi en modulant le BDNF, qui peut contribuer à la neuroprotection chez les patients atteints de SEP», a déclaré le Dr Thöne."À ce jour, le ciblage sélectif des monocytes n'a été décrit pour aucun autre médicament qui se trouve dans le pipeline de la SEP, ce qui souligne le mécanisme d'action innovant de laquinimod. "

L'article est "Modulation de démyélinisation auto-immune par laquinimod via l'induction du facteur neurotrophique dérivé du cerveau», par J. Thöne, G. Ellrichmann, S. Seubert, I. Peruga, DH. Lee, R. Conrad, L. Hayardeny, G. Comi, S. Wiese, Linker RA, R. Gold (doi: 10.1016/j.ajpath.2011.09.037). Il apparaîtra dans The American Journal of Pathology , Volume 10, Numéro 1 (Janvier 2012) publiée par Elsevier.

Source: EurekAlert! (06/12/11)

Info également sur ce site:

http://www.pharmatimes.com/Article/12-07-17/Teva_Active_Biotech_MS_pill_accepted_for_review_in_Europe.aspx

C'est en anglais, et, justement, ce que je ne comprends pas, c'est qu'il n'y a jamais eu d'infos en Français sur ce médicament: en France, les associations SEP et les médecins ne parlent pas du Laquinimod (alors qu'il s'agit d'un traitement qui a sa place comme tous les autres, sur Thisisms) Why???

Sur MSRC:

Démarrage du troisième essai de phase III du médicament par voie orale, laquinimod.

Teva Pharmaceutical Industries Ltd et Active Biotech ont fourni une mise à jour sur le programme de développement clinique du laquinimod, traitement oral, à raison d’une dose quotidienne, pour la forme rémittente-récidivante de sclérose en plaques (SEP-RR).Les entreprises démarrent une troisième phase d'étude III de laquinimod, suite à l'accord écrit conclu avec la US Food and Drug Administration (FDA) sur le protocole spécial d'évaluation (SPA).
La troisième phase III laquinimod l’essai CONCERTO permettra d'évaluer deux doses du produit à l'étude (0,6 mg et 1,2 mg) chez environ 1.800 patients pour une durée maximum de 24 mois. Le critère principal de jugement sera de confirmer la progression de l'invalidité telle que mesurée par l' Expanded Disability Status Scale (EDSS).
"Les résultats obtenus dans les essais précédents de la Phase III de laquinimod ont permis de soutenir l'utilité clinique de ce composé comme une option de traitement unique pour la sclérose en plaques," a déclaré le Dr Michael Hayden, président de Global R & D et directeur scientifique de Teva Pharmaceutical Industries Ltd " Nous sommes encouragés par l'accord de la FDA sur la conception de l'essai et la planification de l'analyse, et nous sommes impatients de poursuivre le développement de laquinimod comme une solution thérapeutique potentielle pour les patient SEP RR. "

À propos de Laquinimod

Le Laquinimod, traitement par voie orale est un immunomodulateur agissant sur le SNC, avec un nouveau mécanisme d'action en cours d'élaboration pour le traitement de la SEP. Dans les modèles animaux le Laquinimod traverse la barrière hémato-encéphalique pour éventuellement avoir un effet direct sur l'inflammation du SNC et sur la neurodégénérescence. Le programme mondial de phase III du développement clinique évaluant laquinimod oral dans la SEP comprend deux études pivotales, Allegro et BRAVO.
En plus des études cliniques de SEP, le laquinimod est actuellement en phase II de développement pour la maladie de Crohn et le lupus.

À propos de l'évaluation spéciale du Protocole (SPA)
Une SPA est une entente écrite entre la FDA (Food and Drug Administration) et un promoteur du médicament destiné à confirmer que le protocole d'essai clinique est suffisant pour répondre aux besoins exigences scientifiques actuelles et aux réglementations, en vue d’une demande pour un nouvea médicament potentiel.

Source: Reuters (c) Thomson Reuters 2012 (08/09/12)

Bonjour  ,

8 ans plus tard, ..., voici un nouvel échec, en.phase 2, sur SEP primaire progressive ...

Selon cet article du 15 juillet 2020, publié ici, qui contient la publication scientifique :

https://multiple-sclerosis-research.org/2020/07/if-you-dont-try-you-cant-fail-laquinimod-bites-the-dust/

Traduit via 
https://www.deepl.com/translator
Seul le texte original en anglais, de la source précitée, fait foi :

"SI VOUS N'ESSAYEZ PAS, VOUS NE POUVEZ PAS ÉCHOUER. LE LAQUINIMOD MORD LA POUSSIÈRE

4 min de lecture  Lecteur facile  Dans les archives  Par MouseDoctor  15 juillet 2020  2 commentaires 

Vous dites pourquoi ne faites-vous pas grand-chose pour PPMS, si vous n'essayez pas, vous ne pouvez pas échouer. Le laquinimod était un DMT plutôt inutile en ce qui concerne la SEP récidivante et il a été opposé à l'interféron bêta dans un essai et il a perdu, mais il ressemblait à un volume cérébral affecté. Donc, un essai dans PPMS a été fait et voici les résultats ... L'essai désolé a échoué.

Malheureusement, cela aurait pu être le médicament parfait à utiliser en combinaison avec un DMT qui a stoppé l'inflammation périphérique. Mais non, cela a été fait en tant qu'entité unique et cela a échoué. Nous (ProfK) et j'avais remarqué que les fabricants déposaient des brevets sur des combinaisons de laquinimoïde avec chaque DMT donc laquinimod et DMF, Laquinimod et copaxone et ont utilisé des expériences dodgey EAE pour justifier la combinaison était meilleure que le traitement unique …… Ils ont même fait un combinaison de cannabinoïdes et de laquinimod et de baclofène et de laquinimod. Le baclofène est un anti-symptomatique, alors pourquoi fonctionnerait-il comme un immunosuppresseur dans l'EAE? .

Cependant, ils avaient manqué une combinaison et c'était la cladribine et le laquinimod, qui auraient été la meilleure combinaison. À cette époque, la cladribine était sur la pile d'asticots, mais nous l'utilisions hors AMM, donc ProfK et moi nous sommes mis à la tête du département commercial pour rédiger un brevet, nous n'avons donc pas payé d'avocat et ainsi économisé 5 000 £, que nous avons déposés et que nous avons ensuite consultés chez les fabricants de laquinimod pour voir s'ils voulaient le brevet …… ..Ils ne l'ont pas :-). Je suppose qu'ils empêchaient les autres de remplir l'espace et leur rendaient service. Je suppose que nous aurions pu le vendre à Merck… mais comme le laquinimod n'est pas destiné à la pile d'asticots, il ne vaut pas le papier sur lequel il a été écrit.

Cependant, cela a semblé être la dernière incursion des fabricants de Copaxone à faire des essais sur la SEP… Après cela, beaucoup de SEP sont partis et le parrainage des réunions de SEP a été supprimé. S'agit-il d'un désengagement de la SEP?

Un essai de phase 2 randomisé et contrôlé par placebo sur le laquinimod dans la  sclérose en plaques progressive primaire  . Giovannoni G, Knappertz V, Steinerman JR, Tansy AP, Li T, Krieger S, Uccelli A, Uitdehaag BMJ, Montalban X, Hartung HP, Sormani MP, Cree BAC, Lublin F, Barkhof F.Neurology. 10 juillet 2020: 10.1212 / WNL.0000000000010284. doi: 10.1212 / WNL.0000000000010284.

Objectif:  évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du laquinimod chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire (SPPP).

Méthodes:  Dans l'étude de phase 2 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, ARPEGGIO (Un essai contrôlé par placebo randomisé évaluant le laquinimod dans le PPMS, les graduations de l'IRM et les résultats cliniques), les patients éligibles au PPMS ont été randomisés de 1: 1: 1 à recevoir une fois par jour du laquinimod par voie orale 0,6 mg ou 1,5 mg ou un placebo correspondant. L'IRM a évalué la variation en pourcentage du volume cérébral (PBVC; critère d'évaluation principal) entre l'inclusion et la semaine 48. Les critères d'évaluation secondaires et exploratoires comprenaient des mesures cliniques et IRM. Les critères d'efficience ont été évalués à l'aide d'une procédure de test statistique hiérarchique prédéfinie. La sécurité a été surveillée tout au long de l'étude. Le bras dose de laquinimod 1,5 mg a été interrompu le 1er janvier 2016 en raison de constatations d'événements cardiovasculaires.

Résultats:  374 patients ont été randomisés pour recevoir du laquinimod 0,6 mg (n = 139) ou 1,5 mg (n = 95) ou un placebo (n = 140). ARPEGGIO n'a pas atteint le critère d'évaluation principal de l'effet significatif du traitement par le laquinimod 0,6 mg par rapport au placebo sur PBVC de la base à la semaine 48 (différence moyenne ajustée = 0,016%,  p  = 0,903). Le laquinimod 0,6 mg a réduit le nombre de nouvelles lésions cérébrales T2 à la semaine 48 (rapport de risque = 0,4; intervalle de confiance à 95%, 0,26-0,69;  p  = 0,001). L'incidence des événements indésirables était plus élevée chez les patients traités par 0,6 mg de laquinimod (83%) par rapport à 1,5 mg de laquinimod (66%) et un placebo (78%).

Conclusions: Le  laquinimod 0,6 mg n'a pas démontré d'effet statistiquement significatif sur la perte de volume cérébral dans le PPMS à la semaine 48.

COI: ProfG est enquêteur principal."